Nová zjištění ohledně predikce nástupu symptomů Alzheimerovy choroby
V posledních letech se ve výzkumné komunitě rozvíjí řada krevních testů, které slouží k posouzení rizika a progrese Alzheimerovy choroby. Tyto testy jsou relevantní pro nejranější, předsymptomatická stadia onemocnění. Alzheimerova choroba se rozvíjí postupně v průběhu času, proces poškození a dysfunkce se hromadí po desetiletí. Současný konsensus naznačuje, že tato raná stadia jsou charakterizována chybným skládáním a agregací proteinu amyloid-β, s nejhorším výsledkem ve formě mírné kognitivní poruchy. Až v pozdějších fázích dochází k projevům neurozánětu a agregaci fosforylovaného tau proteinu, které se stávají primárními mechanismy onemocnění. Nicméně, formy fosforylovaného tau cirkulující v krvi se ukázaly jako užitečný marker progrese onemocnění i v jeho raných fázích.
Vývoj prediktivních modelů pro nástup symptomů
Současná výzkumná zjištění informují o využití jednoho z krevních testů na Alzheimerovu chorobu, založeného na fosforylovaném tau proteinu, k sestrojení takzvaných „stárnoucích hodin“ (aging clock). Tyto modely jsou specificky zaměřeny na předpovídání doby do nástupu symptomů Alzheimerovy choroby. Jakákoli sada markerů, které se mění s věkem, může být použita k vytvoření prediktivních hodin, pokud je k dispozici dostatek dat od dostatečného počtu osob. Otázkou zůstává přesnost těchto modelů; více dat obecně vede k lepší přesnosti.
V jedné ze studií, která pracovala s jedním hodnocením u několika stovek lidí, výzkumníci dosáhli odhadované chyby 3 až 4 roky v časovém horizontu 10 až 20 let rozvoje onemocnění do prvních symptomů. Tento výsledek je považován za adekvátní vzhledem k omezenému souboru dat.
Využití p-tau217 v plazmě
Modely vyvinuté výzkumníky předpovídají nástup symptomů Alzheimerovy choroby s odhadovanou odchylkou tří až čtyř let. To by mohlo mít implikace jak pro klinické studie vyvíjející preventivní léčbu Alzheimerovy choroby, tak pro budoucí identifikaci jedinců, kteří by z těchto léčebných postupů mohli mít prospěch. Tyto modely využívají protein nazvaný p-tau217 přítomný v krevní plazmě jedince k odhadu věku, kdy začnou projevovat symptomy neurodegenerativního onemocnění. Hladiny p-tau217 v plazmě se v současnosti používají k podpoře diagnózy Alzheimerovy choroby u pacientů s kognitivní poruchou. Tyto testy nejsou v současné době doporučovány u kognitivně intaktních jedinců mimo klinické studie nebo výzkum.
Pro identifikaci intervalu mezi zvýšenými hladinami p-tau217 a nástupem symptomů Alzheimerovy choroby analyzovali výzkumníci data od dobrovolníků ze dvou nezávislých, dlouhodobých výzkumných iniciativ zaměřených na Alzheimerovu chorobu. Mezi účastníky bylo 603 starších dospělých, kteří žili nezávisle v komunitě. Již dříve bylo prokázáno, že plazmatický p-tau217 silně koreluje s akumulací amyloidu a tau proteinu v mozku, což je detekovatelné pomocí PET skenů. Amyloid a tau, klíčové znaky Alzheimerovy choroby, jsou chybně složené proteiny, které se začínají hromadit v mozku mnoho let předtím, než se objeví symptomy.
Rozdíly v progresi onemocnění v závislosti na věku
Modely předpovídaly věk nástupu symptomů s odchylkou tří až čtyř let. U starších jedinců byl zaznamenán kratší časový interval od objevení se zvýšených hladin p-tau217 do nástupu symptomů ve srovnání s mladšími účastníky. To naznačuje, že mozky mladších lidí mohou být odolnější vůči neurodegeneraci a že starší lidé mohou vyvinout symptomy při nižších úrovních Alzheimerovy patologie. Příkladem je zjištění, že pokud měl člověk zvýšené hladiny p-tau217 v plazmě ve věku 60 let, symptomy se u něj projevily o 20 let později. Pokud se p-tau217 nezvýšil dříve než ve věku 80 let, symptomy se projevily již o 11 let později.
Další studie potvrdily výsledky s plazmatickými biomarkery
Predikce nejen toho, zda, ale i kdy se u kognitivně intaktních jedinců pravděpodobně rozvinou symptomy Alzheimerovy choroby, by byla přínosná pro klinické studie a v budoucnu i pro klinickou praxi. Ačkoliv modely založené na pozitronové emisní tomografii (PET) amyloidu a tau proteinu vykazují potenciál v předpovídání nástupu symptomů, model založený na plazmatických biomarkerech by byl lépe dostupný.
Pomocí longitudinálních dat o %p-tau217 v plazmě (poměr fosforylovaného k nefosforylovanému tau proteinu na pozici 217) ze dvou nezávislých kohort (n = 258 a n = 345) byly použity modely k odhadu věku, ve kterém došlo k pozitivitě plazmatického %p-tau217. Odhadovaný věk positivity plazmatického %p-tau217 byl spojen s věkem nástupu symptomů Alzheimerovy choroby s mediánem absolutní chyby 3,0–3,7 let. Doba od pozitivity %p-tau217 do nástupu symptomů byla výrazně kratší u starších jedinců. Podobné modely byly konstruovány s daty z jednoho p-tau217/Aβ42 imunoanalýzy a čtyř plazmatických p-tau217 imunoanalýz. Tato zjištění naznačují, že dobu do nástupu symptomů Alzheimerovy choroby lze odhadnout pomocí jediného krevního testu s odchylkou, která je považována za přijatelnou pro použití v klinických studiích.