Nový přístup k cílení na stárnutí: role nekrózy
Společnost LinkGevity, britská biotechnologická firma založená sestrami Dr. Carinou Kern a Serenou Kern-Liberou, se zaměřuje na stárnutí jako na definovaný biologický proces, který je terapeuticky ovlivnitelný a předchází řadě chorob. Společnost vyvíjí anti-nekrotické terapeutikum, malou molekulu navrženou k inhibici nekrózy. Nekróza je nekontrolovaná buněčná a tkáňová smrt spojovaná s degenerativními změnami u chronických onemocnění. Ačkoliv se nekróze historicky přisuzovala role v procesu stárnutí, byla považována za příliš chaotickou na terapeutickou kontrolu.
Vědecká teorie společnosti LinkGevity je založena na takzvané Blueprint Theory of Aging Dr. Kern, systémovém rámci, který se snaží zmapovat propojení mezi chorobami souvisejícími s věkem a identifikovat klíčové hnací mechanismy rozšířeného fyziologického úpadku.
Nekróza jako klíčový spouštěč degenerace
Dr. Kern uvádí, že oblast dlouhověkosti disponuje mnoha myšlenkami, které existují po celá desetiletí, avšak terapeutické intervence, které by skutečně zasáhly podstatu dlouhověkosti, dosud chybí. Blueprint Theory of Aging navrhuje systémové řešení systémového problému, spočívající v pochopení propojení mezi různými nemocemi a identifikaci klíčových uzlů v systému, do kterých je možné zasáhnout s cílem dosáhnout největšího ochranného účinku v celém systému.
Při analýze na makroúrovni, tedy na úrovni fyziologie, se nekróza opakovaně jeví jako klíčový uzel, který se objevuje napříč různými chorobami a v celém systému. Tradičně byla nekróza vnímána jako konečný bod poškození. Nová zjištění však naznačují, že nekróza je také primárním spouštěčem degenerativních změn u mnoha onemocnění, jak je uvedeno v nedávné studii Dr. Kern publikované v časopise *Nature Oncogene*.
Když dojde k nekróze, buňka praská a uvolňuje nebezpečný intracelulární obsah. To spouští další poškození, které vede k další nekróze, ale také k maladaptivní, nežádoucí reakci hojení ran. Tato reakce zase aktivuje stárnutí buněk (senescenci), jejich akumulaci, fibrózu a chronický, obtížně léčitelný zánět. Poškození při nekróze může navíc nastat i uvnitř buňky, což vede k dysfunkci mitochondrií, ztrátě proteostázy, poškození DNA a genomické nestabilitě. Z těchto důvodů se nekróza jeví jako centrální uzel, který řídí mnoho známých znaků stárnutí a je jádrem chronických onemocnění souvisejících s věkem. Intervence v tomto uzlu by mohla představovat terapii s širokým spektrem účinků, označovanou jako „švýcarský armádní nůž“, která by necílila pouze na jedno onemocnění související s věkem, ale na více chorob souběžně.
Nekróza, na rozdíl od geneticky řízených procesů jako je odstraňování rakovinných buněk nebo hojení ran, nenabízí žádný biologický benefit. Jedná se o čistě negativní jev, který narušuje základní stavební blok biologie – buňku.
Historické výzvy a objev LinkGevity
Dlouholetý stav v oblasti výzkumu nekrózy předpokládal, že je nemožné, nebo téměř nemožné, terapeuticky zasáhnout do tohoto procesu. Mnozí vědci se o intervenci v nekróze snažili již od 80. let minulého století. Úspěšná intervence v nekróze by měla být schopna chránit buňky před úhynem, i když jsou vystaveny stresu do té míry, že by normálně podléhaly degeneraci. Dosud se to v laboratoři nikomu nepodařilo.
LinkGevity dosáhla průlomu při hledání klíčových molekulárních uzlů, na které by bylo možné cílit, aby se dosáhlo největšího ochranného účinku na buněčné a subcelulární úrovni, a to i v případě chaotické buněčné smrti. Ukázalo se, že odpověď spočívá v přetížení vápníkem.
Klíčová role přetížení vápníkem
Je známo, že klíčovým primárním spouštěčem buněčného poškození je proces známý jako přetížení vápníkem. Jakákoli forma stresu obvykle poškozuje buňku mnoha chaotickými způsoby, avšak buněčné opravné mechanismy si s tím obvykle dokážou poradit. Co však nedokážou zvládnout, je zaplavení buňky vápníkem, ke kterému dochází, když je buňka vystavena stresu kvůli nestabilitě membrány. Tento proces přetížení vápníkem následně současně aktivuje více signalizačních drah zvýšeným a destruktivním způsobem, což vede ke smrti buňky zevnitř.
LinkGevity si stanovila za cíl zjistit, jak zabránit tomuto přetížení vápníkem, což se dosud nikomu nepodařilo. Jiné snahy se zaměřovaly na izolované dráhy, kterých je velké množství. Platforma s umělou inteligencí společnosti LinkGevity však predikovala, že je nutné cílit současně na dva specifické kanály z mnoha existujících. Když byla tato predikce testována v laboratoři, potvrdila se.
Výsledky pozorované v laboratoři jsou popisovány jako významné. Když výzkumníci vystavili buňky stresu do bodu, kdy umíralo téměř 100 %, zjistili, že léčba anti-nekrotickou sloučeninou udržela 90 až 100 % buněk naživu. Pokud nekróza začne v jakémkoli orgánu, šíří další nekrózu a akumulaci senescentních buněk, fibrózu a celý tento pozitivní zpětnovazební cyklus. Doposud nebylo možné tyto zpětnovazební smyčky přerušit přímo u jejich zdroje zastavením samotné nekrózy. Nejlepšími dosaženými výsledky byly antifibrotické léky, protizánětlivé léky, senolytika a podobně. Možnost zastavit proces přímo u zdroje by umožnila obnovení normálního dělení buněk a buněčné proliferace, a tím i regeneraci. To naznačuje potenciál jak pro preventivní, tak pro účinnou regenerativní léčbu.
Klinická cesta a budoucí cíle
LinkGevity dosud nezveřejnila svá preklinická zjištění s odkazem na ochranu duševního vlastnictví. Společnost usiluje o externí validaci a upřednostňuje získávání důkazů odpovídajících regulačním standardům při postupu k prvním studiím na lidech. Nezávislá výzkumná organizace, která nejprve vyjádřila pochybnosti o úspěchu, výsledky LinkGevity následně potvrdila.
Počáteční klinická cesta LinkGevity by měla začít s degenerací tkání souvisejících s ledvinami, kde je akutní tubulární nekróza široce uznávána jako hlavní přispěvatel k poškození a progresi do chronického onemocnění, a to prostřednictvím spouštění známek stárnutí, jako je zánět, akumulace senescentních buněk a poškození DNA. Ledvina představuje model „zrychleného stárnutí“ s klinicky významnými koncovými body, které lze měřit v kratších časových horizontech než u mnoha jiných orgánů. To by ji mohlo učinit praktickou první indikací pro lék určený k širším implikacím v biologii stárnutí.
LinkGevity zkoumá možnosti ve Spojeném království a v Evropě a spolupracuje s NHS Health Innovation East při navigaci kroky potřebnými pro regulační schválení zkušební studie s využitím onemocnění ledvin jako vstupního bodu. Ambicí společnosti je, aby se tato terapie stala prvním lékem schváleným pro poškození ledvin a jeho progresi do chronického onemocnění ledvin, a také využít ledvinu jako model zrychleného stárnutí k získání schválení regulátorů pro první lék pro stárnutí jako takové.