Výzkum proteinu SIRT6 a ochrana mozku
Nové poznatky zveřejněné v odborném časopise *Aging Cell* popisují, jak protein sirtuin SIRT6 chrání mozek před poruchami spojenými s narušením proteostázy. Tato ochrana se děje prostřednictvím udržování správné funkce jadérek a omezování nadměrné produkce proteinů v buňkách. Narušení proteostázy představuje selhání mechanismů zodpovědných za stavbu a správné skládání proteinů v buňce, což vede k hromadění chybně složených proteinů a je považováno za jednu z klíčových příčin chorob souvisejících s věkem, včetně Alzheimerovy nemoci.
Role jadérek a proteinů v buňce
Jádro buňky obsahuje jedno nebo více jadérek, kde probíhá syntéza ribozomální RNA (rRNA), která je zásadní pro tvorbu ribozomů – buněčných „továren“ překládajících genetickou informaci z DNA do proteinů. S postupujícím věkem dochází k expanzi jadérek a zvyšuje se jejich počet, což je jev pozorovaný i u progerie, syndromu předčasného stárnutí.
Sirtuin SIRT6 je známý tím, že se podílí na náboru chromatinového remodelátoru SNF2H k místům dvojitých zlomů DNA. SNF2H je zároveň součástí komplexu pro remodelaci jadérka (NoRC), který reguluje transkripci rRNA. SIRT6 je esenciální pro správný vývoj mozku savců; opice, u nichž se tento protein neexprimuje, se rodí s malformovaným mozkem a mají krátkou délku života mimo dělohu. Naopak u myší, u nichž je exprese SIRT6 zvýšena, bylo pozorováno prodloužení a zlepšení zdravotního stavu. Myši s nedostatkem SIRT6 sice netrpí tak bezprostředními následky jako opice, ale vykazují poruchy učení a jejich mozek připomíná mozek pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří také mají snížené hladiny SIRT6.
Funkce SIRT6 při regulaci produkce proteinů
Na základě těchto předchozích zjištění se výzkumníci zaměřili na účinky SIRT6 související s proteostázou. Při analýze dřívější práce o SIRT6 a mitochondriální funkci v neuronech si povšimli silných souvislostí mezi genovou expresí u pacientů s Alzheimerovou chorobou a u myší s nedostatkem SIRT6. Zaznamenali také, že některé z nejvíce snížených genů v nepřítomnosti SIRT6 souvisejí s ribozomální funkcí.
Další experimenty tuto souvislost potvrdily. Neurony odebrané od myší s nedostatkem SIRT6 postrádaly SNF2H v chromatinových místech, což vedlo i ke snížení náboru složky NoRC, proteinu TIP5. Celkové hladiny SNF2H a TIP5 v buňkách s nedostatkem SIRT6 neklesly; místo toho buňky produkovaly více RNA pro TIP5. Nedostatek SIRT6 vedl k podobnému zvýšení počtu a velikosti jadérek a tím i ke zvýšení rychlosti produkce rRNA. Výzkumníci následně vytvořili několik variant buněk s nedostatkem SIRT6. Ve všech případech, pokud nebyl zaveden transkripční inhibitor k zastavení produkce, deficientní buňky soustavně nadměrně produkovaly proteiny. Tento jev byl doprovázen celkovým zvýšením množství aminokyselin využívaných pro stavbu těchto proteinů.
Důsledky narušené produkce proteinů
Zvýšení syntézy proteinů však nebylo doprovázeno zvýšením počtu proteinových chaperonů, které pomáhají proteinům správně se složit. Výzkumníci testovali schopnost linie imortalizovaných lidských ledvinných buněk přeložit proteiny po tepelném šoku. Buňky, které normálně produkovaly SIRT6, byly schopny správně přeložit přibližně tři pětiny poškozených proteinů; buňky, kterým chyběl SIRT6, dokázaly přeložit pouze přibližně jednu pětinu. Inhibice translace proteinů obnovila schopnost těchto buněk udržovat proteostázu.
Výzkumníci předpokládali, že tato nadprodukce bez řádné kontroly kvality povede k hromadění proteinových agregátů. Použili linii buněk náchylných k tvorbě agregátů, přičemž některé z nich byly upraveny tak, aby nebyly schopny produkovat SIRT6. Tyto SIRT6-deficientní buňky skutečně produkovaly podstatně více agregátů než jejich nemodifikované protějšky.
Tato zjištění byla reprodukována i u hlístic. Bez SIRT6 byly hlístice *C. elegans* mnohem náchylnější k tepelnému šoku a vykazovaly mnohem rychlejší pokles pohyblivosti ve srovnání s nemodifikovanými červy. Výzkumníci poté tuto deficienci zkombinovali s kmenem, který exprimuje polyQ v neuronech, což vede k tvorbě proteinových agregátů; zpomalení translace proteinů látkou 4PBA obnovilo u polyQ červů některé související ukazatele pohyblivosti a poklesu délky života, a to i v případě, že exprimovaly SIRT6.
Možné směry intervencí
Tato objevená souvislost mezi nedostatkem SIRT6, nadměrnou produkcí proteinů a agregací proteinů otevírá různé cesty pro potenciální intervence. Výzkumníci poznamenávají, že látka 4PBA je již schválena agenturou FDA a naznačují, že by mohla být užitečná proti poruchám proteostázy souvisejícím s nadměrnou produkcí. Předchozí práce také zjistily, že kalorické omezení zvyšuje hladiny SIRT6, ačkoli jeho důsledné a bezpečné uplatňování vyžaduje pečlivé sledování.