Vývoj v léčbě Alzheimerovy choroby a nové poznatky o amyloidu
Předchozí snahy v léčbě Alzheimerovy choroby, zejména s využitím imunoterapií cílených na protein amyloid-β, ukázaly omezený dopad na zpomalení progrese onemocnění. Tyto terapie sice prokazatelně snižují množství amyloidu v mozku, jejich efekt na kognitivní funkce pacientů byl však dosud jen mírný. Tento výsledek upřesnil vnímání amyloidové kaskádové hypotézy. Ta nadále představuje převládající model, avšak s dodatkem, že po dosažení fáze významné agregace proteinu tau, neurozánětu a úbytku kognitivních funkcí se role amyloidu-β v progresi onemocnění stává méně klíčovou.
Konsensus v odborné komunitě nadále podporuje hypotézu, že agregace amyloidu představuje primární příčinu Alzheimerovy choroby, vytvářející podmínky pro následný rozvoj patologických změn. Budoucí studie, které se zaměří na aplikaci anti-amyloid-β imunoterapií v dřívějších stádiích onemocnění, by měly tuto hypotézu potvrdit, nebo vyvrátit. Současně se však objevují i jiné přístupy k získávání relevantních dat. Nedávná zjištění naznačují, že již existující léčivo, levetiracetam, snižuje produkci amyloidu-β v mozku, což by následně vedlo ke snížení nesprávného skládání a agregace amyloidu-β. Tyto informace naznačují potenciál pro klinickou studii, která by přímo hodnotila jeho schopnost oddálit nebo zabránit nástupu Alzheimerovy choroby.
Mechanismus působení levetiracetamu
Peptidy amyloid-β (Aβ) jsou definujícím znakem Alzheimerovy choroby. Tyto peptidy vznikají proteolytickým zpracováním amyloidového prekurzorového proteinu (APP), které může probíhat prostřednictvím cyklu synaptických vezikul (SV). Doposud nebylo podrobně objasněno, jak amyloidogenní zpracování APP mění složení SV a presynaptické funkce. Výzkumníci na myších modelech amyloidní patologie s knock-in genem App zjistili, že proteiny s narušenou degradací se hromadí na presynaptických místech spolu s Aβ42 v lumenu SV.
Levetiracetam (Lev) je antiepileptikum schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US Food and Drug Administration), které cílí na SV a prokázalo terapeutický potenciál pro snížení fenotypů Alzheimerovy choroby, přičemž jeho mechanismus byl dříve nejasný. Nové poznatky ukazují, že levetiracetam snižuje hladiny Aβ42 redukcí amyloidogenního zpracování APP způsobem závislým na SV. Levetiracetam modifikoval cyklus SV a zvýšil povrchovou expresi APP na buněčné membráně, což podpořilo jeho přednostní zpracování neamyloidogenní cestou.
Potvrzení účinku a relevance
Stabilní izotopové značení v kombinaci s hmotnostní spektrometrií potvrdilo, že levetiracetam brání produkci Aβ42 in vivo. U transgenních myší s agresivní amyloidní patologií elektrofyziologie a imunofluorescence potvrdily, že levetiracetam obnovuje abnormality v cyklu SV a snižuje ztrátu synapsí. Mozky pacientů s Downovým syndromem rovněž vykazovaly akumulaci presynaptických proteinů před výskytem významné Aβ patologie, což podporuje hypotézu, že akumulace proteinů je relevantní patogenní událostí v amyloidní patologii. Tato zjištění celkově zdůrazňují potenciál prevence Aβ patologie předtím, než dojde k nevratnému poškození.
Link: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adp3984