Nová zjištění o vlivu zánětlivých faktorů na úmrtnost
Výzkumníci publikující v časopise *Aging* využili metodu Mendelianovy randomizace k určení vlivu zánětlivého faktoru IL6 a jeho cirkulujícího receptoru IL6R na lidskou mortalitu. Studie dochází k závěru, že zvýšená hladina IL6 přispívá ke zvýšené úmrtnosti, zatímco IL6R má na ni opačný, snižující účinek.
Zánět, zejména chronický zánět související s věkem, označovaný jako „inflammaging“, je dlouhodobě spojován s řadou negativních zdravotních následků spojených se stárnutím. Autoři Hallmarks of Aging jej zmiňují jako jeden z hlavních znaků stárnutí. Prokázání kauzality v souvislosti se zánětem je však náročné vzhledem k přítomnosti mnoha matoucích faktorů a nutnosti vyloučit reverzní kauzalitu.
Metodika Mendelianovy randomizace
Pro řešení této výzvy se výzkumníci obrátili k Mendelianově randomizaci. Tato technika využívá rozsáhlé genomické datové soubory od velkého počtu jedinců k identifikaci účinků různých stavů způsobem, který je méně náchylný k matoucím faktorům a reverzní kauzalitě. Zaměřili se na dobře prostudovaný zánětlivý faktor IL6 a jeho rozpustný receptor IL6R, o němž je známo, že ovlivňuje dráhu IL6 odlišným způsobem.
Hlavní výsledky studie
Tato studie zjistila, že zvýšené hladiny IL6R jsou spojeny se zvýšenou dlouhověkostí a ochranou proti několika onemocněním. Zvýšení IL6R bylo spojeno s ochranným účinkem proti rakovině plic, cukrovce, cévní mozkové příhodě a ischemické chorobě srdeční. Jedinci s vyšším množstvím cirkulujícího IL6R vykazovali nižší celkovou úmrtnost. Vliv na Alzheimerovu chorobu a onemocnění ledvin nebyl pozorován.
Naopak, zvýšení hladin IL6 bylo shledáno jako příčina vyšší celkové úmrtnosti. Genetické predispozice k různým stavům vedoucím k úmrtnosti, například srdečním onemocněním, nebyly spojeny s tímto zvýšením IL6, což naznačuje, že reverzní kauzalita nebyla v tomto případě faktorem. Další dva, často studované, sloučeniny spojené se zánětem a stárnutím, C-reaktivní protein a GDF15, neměly v rámci této studie žádné prokazatelné účinky.
Výzkumníci zdůraznili, že pro zamezení dat z potenciálně „slabých instrumentů“ používali pouze geny, které byly velmi významně a silně asociovány. Opakované analýzy „leave-one-out“ dále potvrdily samostatnou platnost zjištěných asociací. Bylo zjištěno, že příčinou zvýšené úmrtnosti bylo samotné zvýšení IL6, nikoli jednotlivé geny odpovědné za toto zvýšení.
Kardiovaskulární zaměření a klinické důsledky
Většina příčin zvýšené úmrtnosti spojené s IL6 měla kardiovaskulární charakter. Výzkumníci poukazují na to, že IL6R není hojně přítomen ve stěnách cév ani v srdeční tkáni. Předpokládá se, že zvýšení tohoto protizánětlivého faktoru v krevním oběhu jej tak dostává na místa, kde je potřeba. Vazbou a odstraňováním IL6 může IL6R zabránit zhoršování různých kardiovaskulárních stavů, jako je trombóza a dysfunkce endotelu, čímž poskytuje jasnou mechanistickou dráhu pro jeho prospěšné účinky.
Zjištění studie posilují argumenty pro využití antagonismu IL6R jako potenciální strategie ke snížení kardiovaskulárních onemocnění a související úmrtnosti. V klinické praxi již existuje antagonista IL6R, tocilizumab. Tento lék je schválen americkým úřadem FDA a bylo zjištěno, že snižuje úmrtnost v kontextu onemocnění COVID-19 i obrovskobuněčné arteritidy.
Přístup k cílené modulaci IL6R však vyžaduje další zkoumání. Bude nutné provést experimenty na zvířatech a lidech, aby se zjistilo, zda je umělé zvyšování cirkulujícího IL6R, například pomocí tocilizumabu nebo jinými metodami, životaschopnou metodou ke snížení celkového rizika kardiovaskulárních onemocnění.