Částečné buněčné přeprogramování v regenerativní medicíně
Koncept částečného buněčného přeprogramování představuje strategii v regenerativní medicíně, která se zaměřuje na obnovu mladistvé epigenetické kontroly nad strukturou jaderné DNA a genovou expresí. Tento proces zahrnuje krátkodobou expresi takzvaných Yamanaka faktorů, jimiž jsou Oct4, Sox2, Klf4 a cMyc (zkráceně OSKM), případně jejich částečné kombinace, například OSK.
Klíčovou výzvou při vývoji těchto metod je zabránit neúmyslnému úplnému přeprogramování buněk na indukované pluripotentní kmenové buňky nebo ztrátě nezbytné buněčné identity. Různé typy buněk v tkáňovém prostředí navíc vyžadují odlišnou míru expozice pro dosažení příslušných přeprogramovacích prahů. Cílem je orchestrace omlazení buněčných funkcí v kontextu stárnutí, při současném zabránění změnám buněčné identity a tumorigenesi.
Cílené využití v centrální nervové soustavě
Současný vývoj částečného přeprogramování jako základu pro omlazující terapie se ve značné míře soustřeďuje na centrální nervovou soustavu. V této oblasti je výzkumný zájem směřován k neuronům, které kódují paměť.
Engramy a paměťové funkce
Paměť je zakódována v řídkých neuronálních souborech, označovaných jako engramy, které se nacházejí v různých oblastech mozku a přispívají k vybavování paměti během její konsolidace. Engramy v hippocampu, zejména v gyrus dentatus (DG), mají převážný význam pro učení a krátkodobé vybavování paměti. Naopak engramy v mediálním prefrontálním kortexu (mPFC) se postupně stávají relevantnějšími pro vyjádření vzdálené paměti. Během fyziologického stárnutí a u myších modelů Alzheimerovy choroby (AD) narušení engramů interferuje s vybavováním paměti, což naznačuje, že dysfunkce engramů může být základem věkem a nemocemi podmíněného poklesu paměti.
Nová zjištění o kognitivní obnově
Nedávné výsledky výzkumu ukazují, že částečné přeprogramování engramových neuronů, které jsou klíčovými buňkami paměťových stop, pomocí genové terapie zprostředkované OSK faktory, vedlo ke zvrácení exprese znaků buněčné senescence a onemocnění u stárnoucích myší a modelů Alzheimerovy choroby. Bylo také zjištěno, že došlo k obnovení aberantních epigeneticko-transkripčních vzorců souvisejících se synaptickou plasticitou a k potlačení typické neuronální hyperexcitability spojené s AD.
Důležité je, že bez ohledu na cílenou oblast mozku nebo použitý behaviorální paradigm, přeprogramování engramů obnovilo schopnosti učení a paměti na úroveň zdravých mladých zvířat. Tato zjištění naznačují možnost kognitivního omlazení. Uvedené výsledky naznačují, že částečné přeprogramování specifických buněčných populací v mozku lze využít pro kognitivní obnovu v souvislosti se stárnutím a nemocemi.