Ateroskleróza a riziko prasknutí plaku
Ateroskleróza představuje jednu z hlavních příčin úmrtnosti u lidí. Jedná se o stav charakterizovaný ukládáním tukových plaků do stěn krevních cév, což vede k jejich zúžení a oslabení. Složení a struktura těchto plaků se může značně lišit, a to jak mezi jednotlivci, tak i v rámci jednoho člověka. Zvláště nebezpečné jsou plaky s vyšším obsahem tuku a menším množstvím strukturálních materiálů, neboť jsou náchylné k prasknutí. Prasknutí plaku může následně vyústit v ucpání cévy, což je příčinou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody.
Mechanismus progrese plaku
Prostředí uvnitř aterosklerotického plaku je specifické a přitahuje makrofágy, imunitní buňky, které se snaží poškození opravit. Tyto buňky však bývají zahlceny, odumírají a jejich hmota se stává součástí plaku. Zpočátku k plaku putují cirkulující monocyty, které se přeměňují na makrofágy. Ve fázi pokročilé aterosklerózy dochází k procesu, při němž se hladké svalové buňky (SMCs) v cévní stěně samy přeměňují na makrofágy. Tento jev může dále urychlovat růst a nestabilitu plaku.
Nové poznatky o transformaci buněk
Nové poznatky výzkumníků naznačují způsob, jak tento proces potenciálně ovlivnit a tím omezit tvorbu nestabilních plaků náchylných k prasknutí. Hladké svalové buňky (SMCs) vykazují značnou plasticitu a procházejí rozsáhlými fenotypovými změnami, což vede k vytvoření heterogenní populace buněk uvnitř aterosklerotických plaků. Studie naznačují, že makrofágo-podobné buňky odvozené od SMC přispívají k zánětu plaku, nicméně specifické molekulární mechanismy řídící tento přechod do patogenních stavů doposud nebyly plně objasněny.
Identifikace klíčového regulátoru IRF7
V rámci aktuálního výzkumu vědci znovu analyzovali data ze single-cell RNA sequencing od myší s trasováním buněčné linie, aby prozkoumali heterogenitu SMC během aterogeneze. Analýza trajektorií odhalila, že SMC se transdiferencují do odlišné prozánětlivé subpopulace makrofágo-podobných buněk přes intermediární buněčný stav označený jako „stem-endothelial-monocyte“. Integrovaná inference genové regulační sítě a in silico perturbační modelování identifikovaly interferon regulatory factor 7 (IRF7) jako klíčový transkripční regulátor řídící tento specifický patogenní přechod.
Klinické a experimentální důkazy
Klinická pozorování ukázala, že exprese IRF7 byla významně zvýšena v nestabilních a pokročilých lidských aterosklerotických placích, přičemž silně korelovala s přítomností zánětlivých makrofágů. Experimenty in vivo na myších kmene ApoE knockout mice krmených vysokotukovou dietou potvrdily zvýšení exprese IRF7 v aortálních placích, kde se IRF7 lokalizoval společně s makrofágovými markery.
Potenciální terapeutické dopady
Výzkum dále ukázal, že specifické utlumení genu Irf7 (gene knockdown) v hladkých svalových buňkách vedlo ke zpomalení progrese aterosklerotického plaku, snížení tvorby nekrotického jádra a zlepšení stability vazivové čepičky. Mechanisticky vzato, utlumení Irf7 zachovalo kontraktilní fenotyp SMC a inhibovalo akumulaci prozánětlivých makrofágo-podobných buněk odvozených od SMC v lézi. Tato zjištění poskytují nové poznatky o molekulárních mechanismech, které vedou k nestabilitě aterosklerotických plaků, a identifikují IRF7 jako potenciální cíl pro budoucí terapeutické strategie.