Nový přístup k léčbě Alzheimerovy choroby pomocí geneticky upravených T buněk
Tým výzkumníků provedl biologickou úpravu T buněk s využitím současně dostupných léků na Alzheimerovu chorobu. Cílem této modifikace je přímý útok na amyloidní plaky, které jsou pro toto onemocnění charakteristické. Tato zjištění byla publikována v časopise PNAS.
Navazování na současné léčebné paradigma
Většina v současnosti používaných léků na Alzheimerovu chorobu v klinické praxi patří mezi monoklonální protilátky, které jsou navrženy tak, aby cílily na beta-amyloidní plaky hromadící se v mozku pacientů. Ačkoli bylo zjištěno, že v klinických studiích přinášejí dostatečné přínosy pro schválení úřadem FDA, nepředstavují vyléčení a některé analýzy zpochybňují jejich celkovou účinnost [1].
Imunitní systém hraje zdokumentovanou roli v neurodegenerativních onemocněních, přičemž tyto role mohou být jak prospěšné [2], tak škodlivé [3]. CD4+ T buňky, které byly v této studii geneticky upraveny, mají přirozeně prospěšné účinky proti Alzheimerově chorobě [4] a chrání poškozené neurony [5].
Při použití přístupu chimérického antigenního receptoru (CAR) jsou rovněž využívány protilátky, avšak tyto protilátky jsou připojeny k imunitním buňkám ve snaze podpořit je v ničení patologií. Většina výzkumu v této oblasti se zaměřuje na rakovinu, zejména leukémii [6], a v minulosti se hovořilo o použití této technologie proti široké škále nádorů a senescentním buňkám ve střevě.
Namísto ničení buněk se však tito vědci zaměřili na to, aby jejich upravené buňky ničily samotné amyloidní plaky u Alzheimerovy choroby a směřovaly k poškozeným místům v naději, že jejich přítomnost by mohla chránit poškozenou oblast [5]. Použité CAR receptory byly konstruovány s využitím dvou stejných monoklonálních protilátek aktuálně používaných v klinické praxi: aducanumabu a lecanemabu.
Předběžné pozitivní počáteční výsledky
Při testování proti různým formám beta-amyloidních peptidů výzkumníci zjistili, že CAR odvozený od lecanemabu (Lec28z) byl výrazně citlivější než ten odvozený od aducanumabu (Adu28z). Byly cíleny pouze složené fibrily; žádný z CAR receptorů nereagoval na monomerní nebo oligomerní formy amyloidu. Lec28z byl také citlivější na mozkové extrakty získané od myší geneticky modifikovaných tak, aby vyvinuly Alzheimerovu chorobu. Proto výzkumníci pokračovali v používání této verze ve zbytku svých experimentů.
Výzkumníci injikovali do klíčové žíly myších modelů Alzheimerovy choroby T buňky modifikované Lec28z, pocházející od myší divokého typu, a poté provedli další injekci o tři týdny později. Po dalších třech týdnech byly mozky injikovaných myší zkoumány.
Ve srovnání s kontrolními skupinami, kterým byl injikován fyziologický roztok nebo nemodifikované T buňky, měly myši s injikovanými CAR-T buňkami významné zvýšení jak CAR T buněk, tak běžných T buněk v místech beta-amyloidních plaků. Celkové množství beta-amyloidu bylo sníženo jak v blízkosti místa vpichu, tak v celém mozkovém obalu (dura).
Nicméně nedošlo k poklesu amyloidózy v celkové hmotě mozku. Ačkoli se tyto buňky skutečně rozptýlily po celém mozku a zaměřily se na místa plaků, aktivovaly také lokální T buňky a mikroglií, což vyvolává obavy z prodloužené aktivace T buněk a potenciálního vzniku škodlivých fenotypů, včetně cytotoxicity.
Prospěšnost dočasného přístupu
Vzhledem k těmto zjištěním se výzkumníci pokusili o dočasnější přístup. Byly podány tři dávky CAR-T buněk transfikovaných mRNA Lec28z s desetidenními intervaly a vyšetření mozku bylo provedeno 10 dní po poslední dávce. Tento přístup se ukázal být účinnější; ošetřená zvířata měla méně aktivace mikroglií a amyloidu v celém mozku, spolu s menší celkovou patologií.
Tato zjištění, ačkoliv jsou pozitivní, jsou velmi předběžná. Výzkumníci neprováděli behaviorální testy a myši přirozeně nevyvíjejí Alzheimerovu chorobu. Je zapotřebí značná další práce, včetně klinické studie zahrnující lidi, aby se zjistilo, zda lze léky typu monoklonálních protilátek v klinické praxi nahradit verzemi CAR-T buněk.
Literatura
[1] Knopman, D. S., Jones, D. T., & Greicius, M. D. (2021). Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimer’s & Dementia, 17(4), 696-701.
[2] Marsh, S. E., Abud, E. M., Lakatos, A., Karimzadeh, A., Yeung, S. T., Davtyan, H., … & Blurton-Jones, M. (2016). The adaptive immune system restrains Alzheimer’s disease pathogenesis by modulating microglial function. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(9), E1316-E1325.
[3] Chen, X., Firulyova, M., Manis, M., Herz, J., Smirnov, I., Aladyeva, E., … & Holtzman, D. M. (2023). Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature, 615(7953), 668-677.
[4] Mittal, K., Eremenko, E., Berner, O., Elyahu, Y., Strominger, I., Apelblat, D., … & Monsonego, A. (2019). CD4 T cells induce a subset of MHCII-expressing microglia that attenuates Alzheimer pathology. Iscience, 16, 298-311.
[5] Walsh, J. T., Hendrix, S., Boato, F., Smirnov, I., Zheng, J., Lukens, J. R., … & Kipnis, J. (2015). MHCII-independent CD4+ T cells protect injured CNS neurons via IL-4. The Journal of clinical investigation, 125(2), 699-714.
[6] Grupp, S. A., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D. L., Rheingold, S. R., … & June, C. H. (2013). Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, 368(16), 1509-1518.