Úvod: Střevní mikrobiota a procesy stárnutí
Bakterie, viry a další mikroby jsou běžně vnímány jako původci nemocí. Nicméně, většina mikrobů, které obývají lidské tělo, je buď neškodná, nebo prospěšná. Tuto skupinu mikroorganismů, které se nacházejí uvnitř i vně těla, zejména ve střevě, označujeme jako mikrobiotu. Bez její asistence lidský organismus nemůže správně fungovat. Mikrobiota ovlivňuje řadu aspektů zdraví, včetně trávení, imunitní modulace a procesů stárnutí. Změny ve složení mikrobioty související s věkem jsou spojovány se stavy, jako je obezita, zánětlivá onemocnění střev a syndrom dráždivého tračníku. Nová zjištění naznačují, že přenos mikrobioty z mladých myší na starší jedince může pomoci obnovit molekulární signalizaci nezbytnou pro správnou funkci střeva a zlepšit regenerační kapacitu střevních kmenových buněk.
Vliv mikrobioty na střevní epitel a Wnt signalizaci
Výzkumníci se v této studii zaměřili na procesy stárnutí ve střevním epitelu. Stárnutí je spojeno se sníženou obměnou střevního epitelu a poklesem schopnosti samoobnovy a diferenciace jeho kmenových buněk. Na molekulární úrovni byly dřívější studie spojeny tento funkční pokles střevních kmenových buněk se sníženou kanonickou Wnt signalizací. Hodnocení exprese Wnt genů ve střevních kryptách myší, kde sídlí kmenové buňky, ukázalo, že hojnost mikrobioty ovlivňuje Wnt signalizaci. Její odstranění snižuje regenerační kapacitu po ozáření.
Experimenty s přenosem fekální mikrobioty
Jedním z přístupů s potenciálem obnovit věkem podmíněné změny ve složení mikrobioty je fekální mikrobiální transplantace (FMT). Výzkumníci provedli heterochronní FMT, při níž byla mladá mikrobiota přenesena na starší zvířata a stará mikrobiota na mladá zvířata. Dále byly zahrnuty kontrolní skupiny s homochronními přenosy (mladá mikrobiota na mladá zvířata a stará mikrobiota na stará zvířata). Sedm dní po přenosu analýza naznačila, že tato procedura ovlivnila složení mikrobiomu příjemce. Konkrétně se uvádí, že „věkové hodiny mikrobioty ve střevě příjemce se nastavily na hodiny FMT dárce“. Analýza exprese Wnt genů ukázala, že kontrolní skupina mladých zvířat, která obdržela mladou mikrobiotu, měla vyšší expresi Wnt3 a kanonických Wnt signalizačních genů Ascl2 a Lgr5, stejně jako genu markéru střevních kmenových buněk Olmf4 v kryptách, ve srovnání se starými zvířaty, která obdržela starou mikrobiotu. Když stará zvířata obdržela mladé fekální vzorky, hladiny exprese centrálních kanonických Wnt signalizačních genů ve starých kryptách a střevních kmenových buňkách se zvýšily. Přenos mladé mikrobioty na stará zvířata také zlepšil funkci starých střevních kmenových buněk, zejména regeneraci střevní epitelové tkáně.
Komplexní role bakterie Akkermansia muciniphila
Mikrobiom obsahuje mnoho druhů mikrobů. Výzkumníci se dále zabývali tím, které z nich ovlivňují Wnt signalizaci a střevní kmenové buňky. Bylo identifikováno sedm mikrobiálních skupin, jejichž hojnost byla ovlivněna jak stárnutím, tak přenosem mladé mikrobioty na stará zvířata. Jedním z těchto mikrobiálních druhů byla Akkermansia muciniphila. Její hojnost byla vyšší u starých zvířat, která obdržela starou mikrobiotu, a u mladých zvířat, která obdržela starou mikrobiotu, ve srovnání s mladými zvířaty, která obdržela mladou mikrobiotu, a starými zvířaty, která obdržela mladou mikrobiotu. Role Akkermansia muciniphila v biologii stárnutí se jeví jako komplexní. Na jedné straně jsou zvýšené hladiny této bakterie obecně považovány za prospěšné pro střevo. Bylo prokázáno, že prodlužuje životnost progeroidních zvířat, která trpí zrychleným stárnutím. Několik studií také ukázalo obohacení Akkermansia muciniphila ve střevech zdravých, dlouhověkých starších dospělých. Na druhé straně však jiné zprávy uvádějí, že stoletá zvířata mají snížené hladiny Akkermansia muciniphila, což naznačuje, že její dopad na procesy stárnutí může být negativní.
Dopad Akkermansia muciniphila na Wnt signalizaci
V této studii orální podávání Akkermansia muciniphila mladým a starým myším zvýšilo její hladiny v dvanáctníku starých myší, zatímco hladiny u mladých myší zůstaly nezměněny. Výzkumníci naznačují, že to může být způsobeno nedostatečnými hladinami mucinu v mladém střevním epitelu, který slouží jako potrava pro Akkermansia muciniphila. Nicméně tato hypotéza nebyla přímo testována. Akkermansia muciniphila v tomto kontextu negativně ovlivnila hladiny exprese genů kanonické Wnt signalizace u starých zvířat. U starých myší, po podání této bakterie, výzkumníci pozorovali další snížení hladin genů Ascl2 a Lgr5 ve srovnání s neléčenými kontrolami odpovídajícího věku. U mladých myší, které obdržely Akkermansia muciniphila, byly změny malé. Další experimenty také naznačily snížený regenerační potenciál starých střevních kmenových buněk vystavených A. muciniphila. Zvýšené hladiny Akkermansia muciniphila ve střevech starých myší po léčbě byly doprovázeny změnami v hladinách dalších mikrobů. Výzkumníci předpokládají, že je možné, že tyto další mikroby mohou být částečně zodpovědné za pozorované změny ve střevní funkci a genové expresi po podání. Změny ostatních složek mikrobiomu a jejich dopad na Wnt signalizaci a regenerační kapacitu střevních kmenových buněk však v této studii nebyly hodnoceny.
Závěr
I přes absenci úplného mechanistického pochopení tato studie přispěla k rostoucímu souboru vědeckých důkazů demonstrujících dopad mikrobiomu na stárnutí střeva. Podle vyjádření korespondenčního autora Hartmuta Geigera, PhD, ředitele Institutu molekulární medicíny na univerzitě v Ulmu, tato zjištění ukazují, že mladší mikrobiota může staré střevo přimět k rychlejšímu hojení a funkci více podobné mladšímu střevu.