Potenciál BDNF v kontextu neurodegenerativních onemocnění
Protein Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) je známý svou úlohou v podpoře neuroplasticity mozku a ochraně zdraví a funkce neuronů. Předchozí výzkumy opakovaně demonstrovaly, že zvýšená exprese BDNF může zlepšovat kognitivní funkce, a to jak v souvislosti se stárnutím, tak u neurodegenerativních stavů. Až dosud se značná část těchto studií soustředila na nepřímé metody stimulace BDNF, například manipulací se střevním mikrobiomem. Nedávná zjištění však ukazují na možnosti přímějšího terapeutického přístupu.
Genová terapie jako přímá cesta k modulaci BDNF
Nová studie se zaměřila na přímou metodu zvýšení exprese BDNF prostřednictvím virové genové terapie, která byla zavedena přímo do mozkové tkáně stereotaktickou injekcí. Tento postup byl aplikován v myších modelech Alzheimerovy choroby. Protein BDNF prokazatelně chrání neurony před apoptózou a přispívá k udržení normální struktury synapsí, což mu dává významný potenciál pro léčbu Alzheimerovy choroby. Dosud však bylo nutné optimalizovat metody dodání BDNF do organismu (in vivo) a dále hodnotit jeho terapeutickou účinnost na zvířecích modelech.
V rámci této studie byl zkonstruován a použit nový sérotyp adeno-asociovaného viru (AAV) označený jako AAVT42. Tento sérotyp vykázal v centrálním nervovém systému (CNS) lepší tropismus pro neurony ve srovnání s dříve používaným AAV9. Následně byl analyzován terapeutický potenciál BDNF dodaného pomocí AAVT42 ve třech různých myších modelech Alzheimerovy choroby: APP/PS1, rTg4510 a 3xTg.
Zjištění z experimentálních modelů a další směřování výzkumu
Dlouhodobá exprese BDNF v oblasti hippocampu vedla ke zmírnění degenerace nebo ztráty neuronů u těchto myší s Alzheimerovou chorobou. Současně bylo pozorováno zlepšení kognitivních funkcí. Je důležité podotknout, že studie nezaznamenala zřetelný vliv na depozici amyloidu-β nebo na fosforylaci tau proteinu, které jsou charakteristickými znaky Alzheimerovy choroby.
Transkriptomická analýza provedená u myší modelu 3xTg dále odhalila, že BDNF reguloval expresi genů spojených s neuronální strukturální organizací a synaptickými přenosy. Konkrétně se jednalo o up-regulaci genů jako Neuropeptide Y (Npy), Corticotropin-releasing hormone (Crh) a Tachykinin precursor 1 (Tac1), a naopak o down-regulaci Bone morphogenetic proteins (Bmps).
Tato zjištění naznačují účinnost sérotypu AAVT42 pro genovou terapii v CNS a potvrzují terapeutické přínosy BDNF v léčbě Alzheimerovy choroby. Tyto poznatky jsou považovány za relevantní pro budoucí translační výzkum v oblasti léčby Alzheimerovy choroby s využitím systémů pro dodávání genů založených na AAV.