Nová zjištění o vlivu senolytik na diabetické onemocnění ledvin
Cukrovka 2. typu je stav, jehož rozvoj bývá spojován s nadváhou a životním stylem. Ačkoli proces stárnutí může usnadnit dosažení prahu pro diagnózu cukrovky, pro většinu populace je toto onemocnění v zásadě preventabilní prostřednictvím volby stravy a fyzické aktivity. V posledních letech výzkumníci propojili zvýšenou zátěž buněčnou senescencí s patologií cukrovky 2. typu. Bylo zjištěno, že aberantní diabetický metabolismus podporuje buněčnou senescenci, a přítomnost přetrvávajících senescentních buněk následně přispívá k zánětlivým procesům a narušení funkce tkání.
V souvislosti s diabetickým onemocněním ledvin (diabetic kidney disease, DKD) je zvýšená akumulace senescentních buněk faktorem, který aktivně narušuje funkci ledvin. Z tohoto důvodu se pozornost upírá k senolytickým terapiím, které jsou schopny selektivně eliminovat určitou část senescentních buněk, s potenciálem vyvolat měřitelné zlepšení funkce ledvin již po jediném léčebném cyklu. Je však třeba poznamenat, že bez korekce životního stylu a fyziologických faktorů, které podmiňují rozvoj cukrovky, se senescentní buňky a ledvinová dysfunkce mohou opět objevit. Senolytické léky nicméně nabízejí možnost významného zmírnění některých negativních důsledků stárnutí a obezity.
Nedávná otevřená studie, jejíž název je „Senolytics, dasatinib plus quercetin, reduce kidney inflammation, senescent cell abundance, and injury while restoring geroprotective factors in murine diabetic kidney disease“, se zaměřila na detailnější prozkoumání vlivu senolytik na diabetické onemocnění ledvin. Předchozí pilotní klinická studie u pacientů s DKD naznačila, že kombinace senolytických látek dasatinib a quercetin (D+Q) snižuje systémový zánět, množství senescentních buněk a infiltraci makrofágů v tukové tkáni. Dosud však nebyly plně objasněny senoterapeutické účinky D+Q na diabetické poškození ledvin, senescenci, zánět a geroprotektivní faktory přímo v ledvinách.
Aby se tyto otázky zodpověděly, byl diabetes indukován u samců myší kmene C57BL/6J podáním streptozotocinu intraperitoneálně. Následně byl po dobu pěti dnů aplikován perorálně režim D+Q (5 a 50 mg/kg, respektive) nebo placebo. Byly měřeny parametry funkce ledvin a markery poškození, fibrózy, zánětu, buněčné senescence a geroprotektivní faktory. Doplňkové in vitro studie zkoumaly reparativní účinky D+Q na lidských renálních tubulárních epiteliálních buňkách (HK2), endoteliálních buňkách (HUVECs) a makrofázích odvozených z buněčné linie U937, které byly vystaveny vysoké koncentraci glukózy.
Výsledky studie ukázaly, že léčba kombinací D+Q zlepšila funkci ledvin a snížila markery poškození ledvin (glomerulárního i tubulárního), fibrózy a senescence (p16Ink4a). Rovněž došlo ke snížení zánětu spojeného s makrofágy a senescencí ve srovnání s diabetickými kontrolními skupinami. Důležité je, že tyto změny nastaly bez ovlivnění hladiny glukózy v krvi. Navíc bylo pozorováno zvýšení hladin geroprotektivních faktorů, konkrétně α-Klotho a Sirtuin-1. In vitro léčba D+Q snížila senescenci a zánět (NF-κB) indukovaný vysokou glukózou v buňkách HK2, HUVECs a makrofázích.
Tato zjištění poskytují podrobnější vhled do mechanismů, kterými senolytika, konkrétně kombinace dasatinib plus quercetin, ovlivňují diabetické onemocnění ledvin. Naznačují potenciál pro zmírnění poškození ledvin a zlepšení souvisejících biomarkerů, což je důležité pro budoucí terapeutické strategie v oblasti diabetologie a longevity medicíny.