Buňky z placenty jako model pro studium stárnutí
Vědci publikující v časopise *Aging Cell* informovali o zjištění, že buňky odvozené z lidské placenty mohou sloužit k odhadování účinků potenciálních léčebných postupů proti stárnutí.
Proč placenta?
Volba placenty pro studium stárnutí se může jevit jako neobvyklá, jelikož se jedná o orgán s omezenou existencí, maximálně deseti měsíců. Následně je placenta vyloučena v rámci porodního procesu. Autoři studie připouštějí, že tato specifická délka života může vést k odlišnostem v procesech stárnutí placenty oproti jiným tkáním, což by mohlo ovlivnit přenositelnost a zobecnitelnost výsledků. Nicméně právě tato omezená životnost činí placentární tkáň potenciálně vhodnou pro výzkum. Její životnost je kratší než polovina životnosti myší a skládá se z lidských buněk. Procesy stárnutí, včetně buněčné senescence, se v placentě projevují stejně jako v jiných orgánech. Zrychlená senescence placenty souvisí s předčasnými porody a dalšími komplikacemi. Existují rovněž náznaky, že placenta může ovlivňovat stárnutí zbytku těla, a byly zjištěny placentární geny aktivované v nesouvisejících buňkách během senescence.
Buněčný model a jeho charakteristika
Výzkum se zaměřil na tři hlavní typy placentárních buněk: cytotrofoblasty (CTBs), které se diferencují na mnohojaderné syncytiotrofoblasty (STBs) a extravilózní trofoblasty (EVTs). Diferenciace CTBs na STBs může být provedena *in vitro* během jednoho týdne, což je technika známá od roku 2018. Vědci se soustředili na tento proces s cílem zjistit, nakolik se podobá přirozenému stárnutí placenty a jak jej lze využít k širšímu studiu stárnutí. V první fázi provedli vědci podrobné srovnání STBs a CTBs. Diferencované CTBs vykazovaly výrazně více znaků senescence a celkové snížení genové exprese související s udržováním DNA. Zaznamenáno bylo také zkrácení telomer a metabolické odlišnosti. Podobné rozdíly byly pozorovány i u EVTs. Vědci dále zjistili, že výsledky získané z přechodu CTB na STB se shodovaly s výsledky epigenetických hodin kmenových buněk od stejných dárců. Na základě těchto zjištění dospěli k závěru, že „znaky buněčného stárnutí pozorované v jiných tkáňových kontextech lze efektivně modelovat systémem CTB-STB“. V navazujícím experimentu autoři využili lidské trofoblastické kmenové buňky (hTSCs), které byly odvozeny z lidských kmenových buněk s rozšířeným potenciálem (hEPSCs), aby je následně diferencovali na STBs. Očekávaně byly tyto buňky rovněž posunuty směrem k senescenci, vykazovaly známou rezistenci k buněčné smrti apoptózou, zatímco se staly náchylnějšími k buněčné smrti nekroptózou. Další molekulární znaky buněčné senescence, včetně proteinu p16, byly také rozšířenější.
Molekulární znaky stárnutí
Tento nárůst senescence se shodně s očekáváním projevil zvýšením zánětlivého senescencí asociovaného sekrečního fenotypu (SASP). Spolu se selháním údržby telomer, narušeným vnímáním živin a mitochondriální dysfunkcí vykazovaly STBs výrazně vyšší pravděpodobnost zvýšené regulace SASP než hTSCs. Zajímavostí je, že výsledky mezi expresí mRNA a skutečnými proteiny se neshodovaly dle předpokladů, což naznačuje možnou změnu proteinové funkce související s věkem. Dále vědci zkoumali odolnost buněk vůči poškození DNA. Nediferencované hTSCs, které obsahovaly mnoho aktivních opravných drah DNA a ochranných laminů, byly silně odolné vůči etoposidu, chemické látce poškozující DNA. Naproti tomu STBs měly méně laminových ochran a nižší opravnou kapacitu; byly podstatně náchylnější, vykazovaly znaky dvouvláknových zlomů spolu s markerem poškození DNA γH2AX. Ztráta ochrany se projevila i na epigenomu. Ve srovnání s hTSCs vykazovaly STBs významné změny v histonech a regulátorech histonů, které jsou jádrem epigenetických změn. Konkrétně došlo k downregulaci H3K9me3 a H3K27me3, nárůstu H3K4me3 a celkovému snížení histonů a methylace; všechny tyto výsledky jsou v souladu se zjištěními u jiných stárnoucích tkání. Transpozonové elementy běžně se vyskytující v lidském genomu, které se během stárnutí uvolňují a stávají se exprimovanými, vedou k systémovému zánětu. V STBs byly exprimovány výrazně více než v hTSCs. Potlačení některých z těchto retrotranspozonů (HERVK) částečně potlačilo některé znaky senescence a zánětu v STBs.
Potenciální praktické využití
Následně se výzkumníci zaměřili na praktickou část experimentu: testování molekul s potenciálními účinky proti stárnutí na STBs. Provedli screening známých látek, mezi něž patřily rapamycin, fisetin, NMN, quercetin, resveratrol a navitoclax. U všech těchto sloučenin byly zjištěny účinky, v různé míře, na stárnutí STBs. I když jsou tyto výsledky předběžné, studie slouží jako ověření konceptu. Jedná se o buňky, které lze rychle produkovat a testovat k určení účinků potenciálních anti-aging terapií. Přestože se nemusí uplatnit u každé potenciální léčby, tyto buňky mohou být využity k urychlení ověřování, a tím i vývoje, slibných intervencí.