Angiopoietiny a angiopoietin-like proteiny jsou rodinou vaskulárních růstových faktorů, které hrají roli v reakci cévního systému na poškození, s cílem podpory regenerace. S postupujícím věkem však mechanismy zapojené do této reakce mohou začít fungovat odchylně a přispívat spíše k dysfunkci než k opravě. Například přítomnost angiopoietin-like proteinu 2 (ANGPTL2) je spojována s buněčnou senescencí a podílí se na rozvoji zánětlivých srdečních onemocnění. Angiopoietin-2 (ANGPT2), který je od ANGPTL2 odlišný, je zase znám pro svou účast na maladaptivní reakci na ischemická poškození, jako je infarkt myokardu, kde může vyvolávat nadměrný zánět a další ztrátu funkce.
Cévní systém prostupuje celým tělem včetně mozku, a stárnutí kardiovaskulárního systému tak ovlivňuje i stárnutí mozku, orgánu náročného na energii. Mozkové mikroklima je navíc specifické; krevní cévy v mozku jsou obaleny strukturami hematoencefalické bariéry (BBB), která reguluje průchod buněk a molekul. Dysfunkce cévního systému však může znamenat i narušení funkce BBB, což vede k průniku nežádoucích molekul a buněk do mozku, kde mohou vyvolat poškození a zánět. Nová zjištění rozšiřují poznatky o vlivu exprese ANGPT2 ve stárnoucím cévním systému o škodlivé účinky na hematoencefalickou bariéru, a tedy i o jeho podíl na vzniku a progresi neurodegenerativních stavů.
Tato souvislost je podrobněji popsána v nedávno zveřejněné studii s názvem „Angiopoietin-2 aggravates Alzheimer’s disease by promoting blood-brain barrier dysfunction and neuroinflammation“.
Alzheimerova choroba (AD) představuje fatální neurodegenerativní onemocnění. Současné poznatky naznačují, že neurozánět je klíčovým faktorem v patogenezi a progresi AD, přičemž narušení hematoencefalické bariéry (BBB) k tomuto procesu významně přispívá. BBB je nedílnou součástí neurovaskulární jednotky (NVU), což je komplex tvořený endoteliálními buňkami, pericyty a astrocyty v centrálním nervovém systému. NVU zajišťuje regulované interakce mezi cévními, gliovými buňkami a neurony, udržuje mozkovou homeostázu, moduluje imunitní reakce a usnadňuje nervovou komunikaci. Dysfunkce NVU, spojená s narušením BBB, přispívá k neurozánětu a kognitivnímu poškození u mnoha neurologických poruch, včetně AD.
Ve zmíněné studii byl ANGPT2 identifikován jako klíčový vaskulární determinant, jehož exprese je zvýšená v mozcích lidí s Alzheimerovou chorobou. Tato zjištění byla podložena transkriptomickými analýzami a ověřena v postmortálních tkáních. Pro detailnější zkoumání role ANGPT2 v patogenezi AD byl použit transgenní myší model 5xFAD, který nese pět familiárních mutací AD a urychluje ukládání beta-amyloidu.
Experimenty ukázaly, že cílená delece ANGPT2 v endoteliálních buňkách vedla ke snížení akumulace beta-amyloidu. Naopak, nadměrná exprese ANGPT2, dosažená pomocí adeno-asociované virové (AAV) dodávky, zhoršila ukládání beta-amyloidu. Mechanisticky bylo zjištěno, že ANGPT2 inhibuje signalizaci TIE2, což vede ke snížení integrity BBB a zesílení aktivace mikroglií a neurozánětu, což v konečném důsledku prohlubuje kognitivní dysfunkci. Analýza single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) u myší s AD dále odhalila transkripční změny řízené ANGPT2, které jsou v souladu s dysfunkcí mikroglií a poškozením neuronů.
Souhrnně tato zjištění naznačují, že ANGPT2 podporuje dysfunkci hematoencefalické bariéry a neurozánět, čímž působí jako významný faktor v patologii a progresi Alzheimerovy choroby.