Chronický zánět a proces stárnutí
Chronický zánět, často označovaný jako „inflammaging“, představuje významnou složku degenerativního stárnutí. Tento stav je spouštěn různými typy poškození buněk a tkání, včetně přítomnosti senescentních buněk, které přetrvávají v těle, a DNA uvolněné do cytoplazmy nefunkčními mitochondriemi. Dlouhodobé zánětlivé signály negativně ovlivňují chování buněk a narušují strukturu a funkci tkání. Mezi důležité mediátory zánětlivého signálu patří mimo jiné Tumor necrosis factor α (TNFα). Cílená inhibice těchto signálů však může mít nežádoucí vedlejší účinky, jako je oslabení nezbytné imunitní funkce a narušení dlouhodobého zdraví.
Úloha TNFα v souvislosti se stárnutím jater
Nedávná výzkumná zjištění se zaměřila na posouzení role TNFα v souvislosti se zánětem jater a fibrózou spojenou se stárnutím, a to s důrazem na základní mechanismy. Tyto poznatky vycházejí ze studií provedených na myších modelech.
V prvním sledování u samců myší kmene C57BL/6J bylo pozorováno, že s přibývajícím věkem se zvyšoval zánět v jaterní tkáni, stejně jako exprese markerů senescencí p16 a p21 a hladina Tnfa mRNA. Tato data naznačují korelaci mezi stárnutím a zvýšenou zánětlivou aktivitou a buněčnou senescencí v játrech, přičemž se podílí i exprese TNFα.
Ochranné mechanismy u myší s chybějícím TNFα
Další část výzkumu porovnávala čtyřměsíční a dvacetičtyřměsíční myši, které měly gen pro TNFα vyřazený (TNFα knockout myši), s myšmi divokého typu (WT). Sledovány byly parametry jako senescencí, poškození jater, funkce střevní bariéry a složení střevní mikrobioty.
Bylo zjištěno, že dvacetičtyřměsíční TNFα knockout myši byly signifikantně chráněny před nárůstem jaterní senescencí, zánětu a fibrózy souvisejícím se stárnutím, který byl patrný u myší divokého typu.
Tato ochrana byla spojena s několika faktory: zachováním exprese markerů kmenových buněk, udržovanou funkcí bariéry tenkého střeva a nižšími hladinami bakteriálního endotoxinu v portální krvi. Pozoruhodné bylo také zjištění, že složení střevní mikrobioty u starých TNFα knockout myší se výrazně lišilo od mikrobioty věkově srovnatelných WT myší, ačkoli se stále lišilo od mladých myší.
Další experimenty na ex vivo modelu střevní tkáně ukázaly, že TNFα měnil propustnost a hladiny proteinů těsných spojů, přičemž tento efekt mohl být zvrácen přítomností JNK inhibitoru.
Souhrnně tato zjištění poukazují na klíčovou roli TNFα ve vývoji jaterního úpadku souvisejícího se stárnutím u samců myší.