Nová zjištění o roli astrocytů a proteinu TSP-1 ve stárnutí mozku
Vědci identifikovali, že trombospondin-1 (TSP-1), sloučenina zásadní pro růst mozkových synapsí, je vylučována normálními astrocyty, avšak nikoliv těmi senescentními. Tato zjištění přispívají k porozumění mechanismům stárnutí mozku.
Buněčná senescence je stav, kdy buňky přestávají dělit a podporovat tkáně, jichž jsou součástí. Namísto toho začnou vylučovat potenciálně škodlivé chemické signály, souhrnně známé jako senescencí asociovaný sekreční fenotyp (SASP), které mohou povzbudit okolní buňky k přechodu do stejného senescentního stavu. Přítomnost senescentních buněk je spojována s degradací tkáňových funkcí, zvýšeným chronickým zánětem a možným zvýšením rizika rakoviny a dalších onemocnění souvisejících s věkem. Je známo, že buněčná senescence poškozuje mozek a zhoršuje jeho funkce. Myši modelu SAMP8, které byly použity v této studii, vykazují zrychlenou senescenci a rychle u nich dochází k rozvoji souvisejících mozkových problémů [1]. Předchozí výzkum například ukázal, že senescentní mikroglie se chovají příliš agresivně při prořezávání mozkových synapsí.
Tento konkrétní výzkum se zaměřil na astrocyty, což jsou další rezidentní mozkové buňky, které plní širokou škálu údržbových funkcí [2]. Autoři studie poznamenávají, že přesné účinky astrocytární senescence na neurální synapse nebyly dosud podrobně prozkoumány. Cílem této práce bylo tyto znalosti rozšířit a detailně prozkoumat myši SAMP8, aby se zjistilo, jak jejich senescentní astrocyty mohou nepřímo ovlivňovat neurony.
V počátečních experimentech vědci ověřili, že hippokampální astrocyty získané z myší SAMP8 skutečně vykazovaly vyšší míru senescence než astrocyty z kontrolní skupiny, včetně zvýšené exprese charakteristické SA-β-gal. Následně připravili kondicionované médium (CM) z těchto astrocytů a zjistili, že nemodifikované neurální kmenové buňky získané z embryí divokých myší byly výrazně schopnější vytvářet synapse v CM získaném z kontrolních astrocytů než v CM ze SAMP8 astrocytů. Tyto výsledky platily jak pro CM získané z astrocytů diferencovaných z neurálních kmenových buněk (NSCs), tak pro CM z astrocytů přímo získaných od zvířat SAMP8. Tato pozorování naznačila, že k ovlivnění neuronů není nutný přímý buněčný kontakt, ale spíše vylučované faktory.
Výzkumníci poté zkoumali molekuly přítomné v tomto kondicionovaném médiu. Vzhledem k tomu, že předchozí práce již zjistily, že hladiny TSP-1 klesají s věkem [3] a že jeho funkce je klíčová pro udržení kognitivních funkcí [4], zaměřili se detailně na tento faktor. Zaznamenali snížení jak proteinu TSP-1, tak exprese genu *Thbs1*, který jej kóduje, u myší. Tyto výsledky byly opět ověřeny jak u astrocytů odvozených z NSCs, tak u přímo odebraných astrocytů. Zároveň byl TSP-1 snížen také v hippokampu myší SAMP8 ve srovnání s kontrolními jedinci.
Potvrzení role TSP-1 a budoucí výhled
Biologické účinky TSP-1 byly dále potvrzeny použitím gabapentinu, sloučeniny, která blokuje receptor pro TSP-1. Zavedení gabapentinu zrušilo rozdíly mezi CM odvozeným ze SAMP8 a CM odvozeným z kontrolních astrocytů. To naznačilo, že TSP-1 hraje klíčovou roli v pozorovaných změnách.
Na základě těchto zjištění výzkumníci následně provedli opačné experimenty dvěma způsoby: jednoduše přidali TSP-1 do kondicionovaného média a také geneticky modifikovali astrocyty SAMP8 tak, aby nadměrně exprimovaly gen *Thbs1*, a poté z nich získali CM. Oba tyto přístupy vedly k požadovanému efektu: neurony exponované kterémukoli z těchto CM byly výrazně schopnější vytvářet synapse.
Je zřejmé, že je zapotřebí další práce k určení, zda lze TSP-1 využít jako funkční strategii u živých organismů. Vědci se v této studii nepokusili použít TSP-1 k léčbě myší, zejména přirozeně stárnoucích myší, ani nevytvořili SAMP8 nebo jiný model myši, která by nadměrně exprimovala *Thbs1*. V kombinaci s kognitivními testy by takové experimenty mohly poskytnout výzkumné komunitě informace o tom, zda by se tato cesta mohla ukázat jako životaschopná pro obnovení neuroplasticity a kognitivních funkcí u starších jedinců.