Nová zjištění objasňují mechanismus zánětu spojeného s obezitou
Vědci identifikovali mechanismus, kterým obezita vede ke zvýšené produkci mitochondriální DNA v makrofázích, což vyústí ve zintenzivnění zánětlivých procesů. Toto jsou nová zjištění publikovaná v časopise *Science*, která přináší tým z University of Texas Southwestern Medical Center.
Obezita a zánět
Obezita je spojována s řadou akutních a chronických onemocnění, mezi něž patří kardiovaskulární choroby a různé metabolické poruchy. Klíčovým faktorem v šíři dopadů obezity na zdraví je zvýšený sterilní chronický zánět, tedy zánět nevyvolaný patogeny.
Sterilní zánět související s obezitou je primárně řízen aktivací proteinového komplexu nazývaného NLRP3 inflammasom, zejména v makrofázích. Aktivace NLRP3 inflammasomu vede k produkci prozánětlivých cytokinů, zejména IL-1β, který narušuje signalizaci inzulínu a podporuje zánět v játrech. Tento proces může přispívat k rozvoji stavů, jako je ztučnění jater (steatohepatitida), cirhóza a potenciálně i rakovina.
Otázkou je, proč se NLRP3 inflammasom aktivuje i v nepřítomnosti patogenů. Jeden z mechanismů zahrnuje detekci mitochondriální DNA (mtDNA). Pokud mtDNA unikne do cytosolu, obzvláště v oxidované formě, může fungovat jako signál nebezpečí, který silně podporuje aktivaci NLRP3. Mitochondriální DNA je náchylná k oxidačnímu poškození způsobenému reaktivními formami kyslíku (ROS). Oxidovaná mtDNA je zvláště silným spouštěčem NLRP3. Větší množství mtDNA také znamená více substrátu, který může být v podmínkách mitochondriálního stresu oxidován.
Zvýšený přítok dNTP
Výzkumníci zkoumali, jak obezita přispívá k této dynamice. V první fázi studie byly izolovány monocyty z periferních mononukleárních buněk (PBMCs) štíhlých a obézních jedinců, které byly následně diferencovány na makrofágy. Makrofágy od obézních jedinců vykazovaly hyperaktivaci NLRP3 inflammasomu a vyšší hladiny zralého IL-1β. Podobné výsledky byly pozorovány u makrofágů myší krmených stravou s vysokým obsahem tuků.
Je důležité, že hladiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), centrálního modulátoru zánětu, nebyly u buněk obézních subjektů zvýšené. To naznačuje, že rozdíl spočívá ve specifické dráze NLRP3/IL-1β, nikoliv v širším zánětlivém problému.
Tato hyperaktivace korelovala se zvýšenými hladinami mtDNA v makrofázích obézních subjektů. Tyto buňky také produkovaly více oxidované mtDNA po stimulaci. Blokování produkce mtDNA nebo vazby oxidované mtDNA na NLRP3 inhibovalo hyperaktivaci NLRP3 spojenou s obezitou.
Mitochondriální DNA je syntetizována z deoxyribonukleosid trifosfátů (dNTPs). Mitochondrie je mohou získávat dvěma hlavními cestami: intramitochondriální záchrannou cestou a přísunem dNTPs z cytosolu. Vědci zjistili, že nadprodukce mtDNA u obézních subjektů probíhá převážně druhou jmenovanou cestou.
Protože enzym SAMHD1 degraduje nadbytečné dNTPs a brání tak mitochondriím v nadprodukci mtDNA, vědci změřili jeho expresi a funkční stav. Ukázalo se, že buňky obézních subjektů mají více fosforylovaného SAMHD1, což naznačuje inhibici jeho funkce. Následně vědci prokázali, že specificky ztráta schopnosti SAMHD1 degradovat dNTPs způsobuje problémy související se zánětem.
Myši a dánia s deficiencí SAMHD1, stejně jako lidské makrofágy, vykazovaly výrazně vyšší hladiny IL-1β při spuštění NLRP3 inflammasomu. Studie uvádí, že myši s myeloSPECIFICKÝM SAMHD1 knockoutem krmené stravou s vysokým obsahem tuků vyvinuly inzulínovou rezistenci a glukózovou intoleranci ve srovnání s kontrolními skupinami, a to i přes podobnou tělesnou hmotnost a složení. U zvířat také došlo k progresi směrem ke steatohepatitidě a fibróze.
V závěrečném mechanistickém testu autoři zkoumali, zda nadbytečné dNTPs v cytosolu skutečně posilují inflammasomovou smyčku tím, že jsou importovány do mitochondrií. Prokázali, že všechny čtyři dNTPs se hromadí v nepřítomnosti SAMHD1, což je v souladu s myšlenkou, že mitochondrie jsou nadměrně zásobovány. Farmakologické blokování mitochondriálního transportu dNTPs zabránilo fenotypu hyperaktivace NLRP3 v SAMHD1-deficientních myších buňkách a v makrofázích od obézních lidských dárců. Tato zjištění podporují hypotézu, že abnormální přítok nukleotidů přispívá k produkci mtDNA a oxidované mtDNA, která senzibilizuje NLRP3.
Vyšší energie – za cenu
U obezity makrofágy vyžadují značné množství energie pro úkoly jako fagocytóza a lysozomální úklid. Autoři předpokládají, že funkce SAMHD1 může být snížena s cílem udržet krok s vyššími metabolickými nároky prostřednictvím zvýšené syntézy mitochondriální DNA. Namísto spoléhání se primárně na pomalejší a energeticky nákladnější záchrannou cestu mohou makrofágy začít importovat hotové dNTPs z cytosolu jako rychlejší alternativu. Důsledkem je, že tento proces může také podporovat hyperaktivaci NLRP3, zánět a metabolické poškození.
„Dlouho bylo známo, že obezita způsobuje nekontrolovaný zánět, ale nikdo neznal jeho mechanismus. Naše studie poskytuje nové poznatky o tom, proč k tomuto zánětu dochází a jak bychom mu mohli potenciálně zabránit,“ uvedl Zhenyu Zhong, Ph.D., odborný asistent imunologie a člen Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UT Southwestern, který se na studii podílel společně s Danhui Liu, Ph.D.
Literatura:
[1] Liu, D., Zhou, C., Wang, X., Luo, Z., Xu, R., Huo, S., … & Zhong, Z. (2026). Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity. Science, 391(6782), eadq9006.
[2] Powell-Wiley, T. M., Poirier, P., Burke, L. E., Després, J. P., Gordon-Larsen, P., Lavie, C. J., … & American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; and Stroke Council. (2021). Obesity and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 143(21), e984-e1010.
[3] Rohm, T. V., Meier, D. T., Olefsky, J. M., & Donath, M. Y. (2022). Inflammation in obesity, diabetes, and related disorders. Immunity, 55(1), 31-55.