Výzkumy v oblasti stárnutí a neurodegenerativních onemocnění se dlouhodobě zaměřují na protein α-synuclein. Jedná se o protein, který může nabýt patologické formy a následně se šířit mezi buňkami v centrální nervové soustavě. S narůstajícím věkem dochází k tomuto jevu do určité míry u každého jedince. U některých lidí však míra akumulace patologického α-synucleinu dosáhne úrovně, která vede k rozvoji Parkinsonovy choroby nebo dalších synukleinopatií. Předpokládá se, že α-synuclein přispívá k funkčním ztrátám spojeným se stárnutím. Určit přesný rozsah vlivu tohoto jednoho mechanismu na celkové stárnutí je však komplexní.
Nová studie se zaměřila na řešení tohoto konkrétního problému a pozorování výsledků, a to v experimentech na stárnoucích potkanech. Cílem bylo zjistit, zda genová terapie, využívající expresi intracelulárních protilátek NAC32 (intrabodies) zprostředkovanou AAV vektorem v substantia nigra, dokáže zmírnit dysfunkci dopaminergních neuronů spojenou s α-synucleinem a zlepšit věkem podmíněné motorické deficity.
Výzkumníci nejprve zkoumali mechanismus, kterým NAC32 snižuje hladiny α-synucleinu. Bylo zjištěno, že redukce α-synucleinu zprostředkovaná NAC32 nebyla blokována inhibicí proteasomálních, lysozomálních nebo autofagických drah. Místo toho byla spojena se sníženou úrovní messenger RNA (mRNA) α-synucleinu.
Ve studii byly porovnávány mladé a stárnoucí potkany. U stárnoucích potkanů bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity, zvýšené hladiny α-synucleinu a snížená exprese tyrosin hydroxylázy (TH) v substantia nigra. Tyrosin hydroxyláza je klíčový enzym v syntéze dopaminu.
Následně byla u stárnoucích potkanů do substantia nigra dodána genová terapie AAV1-NAC32. Exprese NAC32 intrabody významně snížila akumulaci α-synucleinu, obnovila expresi TH, zvýšila synaptické markery a hladiny striatálního dopaminu a zlepšila lokomotorickou výkonnost. Tyto pozitivní efekty byly pozorovány bez detekovatelného zvýšení hladin prozánětlivých cytokinů v tkáni striata.
Tato zjištění naznačují, že exprese NAC32 intrabody zprostředkovaná AAV vektorem v substantia nigra by mohla představovat terapeutickou strategii ke zmírnění dopaminergní dysfunkce vyvolané α-synucleinem a motorických poruch spojených se stárnutím. Toto jsou nová zjištění, o kterých je důležité informovat v kontextu výzkumu neurodegenerativních onemocnění.