Hormonální substituční terapie a stárnutí žen
Nedávná literární rešerše se zaměřila na posouzení rizik a přínosů hormonální substituční terapie (HRT). Autoři uvádějí, že tento přístup by mohl být využíván jako geroprotektivní strategie k prodloužení délky zdravého života u žen. Je však nezbytné individuálně vyhodnocovat poměr rizika a přínosu, jak vyplývá ze studie publikované v *Aging and disease* [1].
Úloha hormonů a důsledky jejich úbytku
Trajektorie stárnutí se u mužů a žen liší, přičemž jedním z faktorů jsou pohlavně specifické hormony a stárnutí reprodukčních orgánů. Pokles ženské reprodukční funkce, konkrétně snížení produkce estrogenu a progesteronu, nastává poměrně brzy v životě a urychluje řadu procesů stárnutí.
Úloha estrogenů a progesteronu se neomezuje pouze na reprodukční orgány; ovlivňují celkové zdraví organismu. Jejich úbytek vede k četným poruchám a negativním důsledkům, jako je zvýšené riziko osteoporózy, sarkopenie, kardiovaskulárních onemocnění, metabolického syndromu a kognitivního poklesu, spolu s řadou nepříjemných každodenních symptomů, mezi které patří návaly horka a poruchy spánku [2].
Potenciál hormonální terapie nad rámec managementu symptomů
K řešení ztráty hormonů spojené s menopauzálním přechodem a k potlačení souvisejících symptomů může být ženám předepsána hormonální substituční terapie. Současná klinická praxe tuto léčbu využívá pro symptomatické pacientky v menopauze. Autoři zmíněné rešerše však prezentují důkazy, že by HRT mohla být použita jako „pokračující proaktivní geroprotektivní strategie u zdravých žen středního věku, nezávisle na aktuálním stavu symptomů“. V tomto kontextu lze hormonální substituční terapii vnímat jako intervenci, která by mohla zpomalit nebo zvrátit procesy biologického stárnutí.
Toto stanovisko je podpořeno molekulárními úlohami estrogenu a progesteronu, které ovlivňují různé „znaky stárnutí“, což naznačuje, že hormonální substituce může pomoci zmírnit negativní dopad úbytku estrogenu a progesteronu na tyto znaky. Estrogenu jsou přisuzovány geroprotektivní účinky napříč dvanácti znaky stárnutí. Obecně bylo zjištěno, že estrogen „zvyšuje genomovou stabilitu, podporuje udržování telomer, moduluje epigenetické vzorce, podporuje mitochondriální účinnost, zachovává proteostázu, potlačuje chronický zánět a udržuje mezibuněčnou komunikaci a integritu extracelulární matrix“. Rovněž progesteron vykazuje řadu pozitivních účinků na buněčné procesy, včetně „modulace autofagie, udržování celkové hormonální a imunitní rovnováhy a podpory regenerace tkání a homeostázy kmenových buněk“. Tyto hormony mohou tedy působit synergicky na zachování zdraví.
Zvážení rizik a přínosů
Kromě primárních molekulárních interakcí bylo zjištěno, že hormonální substituční terapie má geroprotektivní účinky na mnoho systémů, včetně zlepšení kardiovaskulárního zdraví snížením progrese aterosklerózy a koronárních příhod [3]; snížení postmenopauzální osteoporózy snížením zlomenin obratlů a kyčlí o přibližně 34 % [4]; zlepšení kvality spánku; zlepšení různých metrik paměti a vizuospaciálních dovedností [5]; a zlepšení metabolického zdraví tím, že působí proti různým změnám metabolismu souvisejícím se stárnutím, jako je zvýšená adipozita a inzulinová rezistence [6]. Bylo také popsáno zlepšení sexuálních funkcí a celkové kvality života [7].
Tyto hlášené příznivé účinky naznačují potřebu změnit současné klinické pokyny a zahrnout ženy, které nepociťují symptomy související s menopauzou, jako potenciální kandidátky na hormonální substituční terapii.
Je však nutné brát v úvahu, že tento přístup je spojen s některými nežádoucími účinky. Například bylo prokázáno, že zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE), zejména při užívání perorálních estrogenových přípravků. Riziko cévní mozkové příhody a koronárních příhod se může zvýšit, pokud je hormonální substituce zahájena více než 10 let po menopauze [8].
Doba zahájení léčby se zde jeví jako klíčový faktor. Její význam podtrhuje nedávná subanalýza dat z Women’s Health Initiative (WHI) a zjištění ze studie ELITE, které naznačují, že zahájení hormonální substituční terapie do 10 let od menopauzy nebo před dosažením věku 60 let snižuje její rizika a může vést k větším kardiovaskulárním přínosům [9].
Důležitá je také cesta podání. Studie zjistily, že transdermální estrogenové formulace a mikronizovaný progesteron jsou bezpečnější, pokud jde o VTE, cévní mozkovou příhodu, rakovinu prsu a metabolické účinky [10, 11].
Existují i další faktory, které jsou důležité pro individualizaci takové terapie, včetně toho, zda pacientka podstoupila hysterektomii nebo má stále dělohu; v prvním případě je vhodnější terapie pouze estrogenem a v druhém se doporučuje kombinace estrogenu a progesteronu [12], přičemž mikronizovaný progesteron se obecně jeví jako bezpečnější varianta.
Individualizace léčby
Autoři navrhují rozdělit ženy do tří skupin na základě poměru rizika a přínosu:
* **Nízké riziko:** Zde spadají ženy, u kterých lze zvážit včasnou hormonální substituční terapii. Jsou mladší 60 let, prodělaly menopauzu před méně než 10 lety, mají BMI nižší než 30, netrpí kardiovaskulárními chorobami a nekouří.
* **Střední riziko:** Tuto skupinu tvoří ženy, u nichž lze zvážit individualizovaný přístup a které by měly být během užívání sledovány. Mohou mít mírný metabolický syndrom, rodinnou anamnézu kardiovaskulárních onemocnění nebo anamnézu kouření.
* **Vysoké riziko:** Ženy v této skupině by se měly hormonální substituční terapii vyhnout. Jedná se o pacientky s předchozím VTE, cévní mozkovou příhodou, aktivními malignitami nebo nekontrolovanými kardiovaskulárními chorobami.
Tento obecný rámec by mohl být dále individualizován vyhodnocením biomarkerů souvisejících se stárnutím. Autoři navrhují zahrnout epigenetické hodiny, zánětlivé biomarkery, jelikož chronický nízkostupňový zánět se často během menopauzálního přechodu zvyšuje, metabolické markery, metriky kardiovaskulárního stárnutí, biomarkery kostního obratu, neurokognitivní a spánkové biomarkery a markery stárnutí vaječníků. Ačkoliv tyto biomarkery mohou poskytnout mnoho informací, mají také svá omezení. Doporučuje se integrovat informace z více biomarkerů, spíše než se spoléhat na jediný.
Autoři také navrhují provedení budoucích rozsáhlejších studií, které by nadále vyhodnocovaly různé trajektorie a individualizované přístupy, stejně jako možnost kombinace hormonální substituce s jinými geroprotektivními terapiemi.
Literatura:
[1] Rabinovici, J., Oonk, H. P., Huang, Z., Mirando, T., Zhou, M., Strauss, T., Olari, L. R., Wilczok, D., Maier, A. B., & Bischof, E. (2025). Perimenopausal Hormone Replacement Treatments as a Geroprotective Approach – Adapting Clinical Guidance. Aging and disease, 10.14336/AD.2025.1391. Advance online publication.
[2] Dong, L., Teh, D. B. L., Kennedy, B. K., & Huang, Z. (2023). Unraveling female reproductive senescence to enhance healthy longevity. Cell research, 33(1), 11–29.
[3] Hodis, H. N., & Mack, W. J. (2014). Hormone replacement therapy and the association with coronary heart disease and overall mortality: clinical application of the timing hypothesis. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 142, 68–75.
[4] Mosekilde, L., Beck-Nielsen, H., Sørensen, O. H., Nielsen, S. P., Charles, P., Vestergaard, P., Hermann, A. P., Gram, J., Hansen, T. B., Abrahamsen, B., Ebbesen, E. N., Stilgren, L., Jensen, L. B., Brot, C., Hansen, B., Tofteng, C. L., Eiken, P., & Kolthoff, N. (2000). Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture incidence in recent postmenopausal women – results of the Danish Osteoporosis Prevention Study. Maturitas, 36(3), 181–193.
[5] Santoro N. (2025). Understanding the menopause journey. Climacteric : the journal of the International Menopause Society, 28(4), 384–388.
[6] Nejat, E. J., Polotsky, A. J., & Pal, L. (2010). Predictors of chronic disease at midlife and beyond–the health risks of obesity. Maturitas, 65(2), 106–111.
[7] Portman, D. J., Gass, M. L., & Vulvovaginal Atrophy Terminology Consensus Conference Panel (2014). Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and the North American Menopause Society. Menopause (New York, N.Y.), 21(10), 1063–1068.
[8] Canonico, M., Plu-Bureau, G., Lowe, G. D., & Scarabin, P. Y. (2008). Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ (Clinical research ed.), 336(7655), 1227–1231.
[9] Hodis, H. N., Mack, W. J., Henderson, V. W., Shoupe, D., Budoff, M. J., Hwang-Levine, J., Li, Y., Feng, M., Dustin, L., Kono, N., Stanczyk, F. Z., Selzer, R. H., Azen, S. P., & ELITE Research Group (2016). Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. The New England journal of medicine, 374(13), 1221–1231.
[10] Scarabin, P. Y., Oger, E., Plu-Bureau, G., & EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group (2003). Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet (London, England), 362(9382), 428–432.
[11] Fournier, A., Berrino, F., Riboli, E., Avenel, V., & Clavel-Chapelon, F. (2005). Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. International journal of cancer, 114(3), 448–454.
[12] Academic Committee of the Korean Society of Menopause, Lee, S. R., Cho, M. K., Cho, Y. J., Chun, S., Hong, S. H., Hwang, K. R., Jeon, G. H., Joo, J. K., Kim, S. K., Lee, D. O., Lee, D. Y., Lee, E. S., Song, J. Y., Yi, K. W., Yun, B. H., Shin, J. H., Chae, H. D., & Kim, T. (2020). The 2020 Menopausal Hormone Therapy Guidelines. Journal of menopausal medicine, 26(2), 69–98.