Nové poznatky o biologických markerech pro sledování Alzheimerovy choroby
Nedávná studie zkoumala biologické markery, které mohou pomoci sledovat průběh molekulárních procesů souvisejících s Alzheimerovou chorobou, jako je buněčná smrt neuronů, a monitorovat reakci pacientů na léčbu. Autoři této práce uvádějí, že použití biomarkerů jim umožnilo získat vhled do molekulárních mechanismů, které přispívají ke zlepšení kognitivních funkcí po léčbě lidským rekombinantním granulocyt-makrofág kolonie stimulujícím faktorem (GM-CSF, sargramostim).
Biomarkery pro sledování poškození mozku
Alzheimerova choroba je spojena se ztrátou neuronů a zvýšeným zánětem. Pro účinné sledování těchto procesů, ať už pro diagnostické účely, nebo pro podporu vývoje terapií Alzheimerovy choroby, jsou nezbytné snadno měřitelné krevní biomarkery.
Výzkumníci se v této studii zaměřili na tři proteiny: ubiquitin C-terminální hydrolázu-L1 (UCH-L1), která slouží jako indikátor ztráty neuronálních buněk; neurofilament light (NfL), ukazatel poškození neuronů a axonů; a glia fibrilární kyselý protein (GFAP), který signalizuje astrogliózu (abnormálně vysoký počet astrocytů v reakci na neuronální destrukci) a zánět.
Změny biomarkerů u zdravé populace
V rámci studie byly hodnoceny hladiny UCH-L1, NfL a GFAP u 317 zdravých účastníků ve věku od 2 do 85 let. Koncentrace UCH-L1 a NfL v plazmě rostly exponenciálně s věkem. Byly pozorovány určité rozdíly mezi těmito dvěma markery: u UCH-L1 byla rychlost exponenciálního nárůstu u žen vyšší než u mužů. U NfL byla odhadovaná roční změna větší než u UCH-L1 a rychlost exponenciálního nárůstu u žen byla pomalejší než u mužů, což představuje opačný trend než u UCH-L1.
Tento exponenciální nárůst markerů neuronálního poškození závislý na věku naznačuje, že stárnutí mozku je celoživotní proces. Jeho účinky se však projevují ve vyšším věku, kdy akumulované neuronální poškození překonává neurogenezi, funkční redundanci a odolnost u některých jedinců.
GFAP vykazoval jiný typ vztahu s věkem. Hladiny GFAP zůstaly relativně konstantní do věku přibližně 25 let a kolem 40 let začaly exponenciálně stoupat. I zde byly zjištěny pohlavně specifické rozdíly, přičemž ženy vykazovaly vyšší hladiny GFAP v plazmě napříč všemi věkovými kategoriemi. Zdá se, že plazmatické biomarkery neuronálního poškození, UCH-L1 a NfL, stoupají dříve v životě než marker astrogliózy (GFAP). Tato skutečnost naznačuje, že astroglióza a zánět jsou reakcí na neuronální poškození související s věkem.
Trajektorie Alzheimerovy choroby
Po stanovení průběhu plazmatických markerů neurodegenerace (UCH-L1 a NfL) a astrogliózy a zánětu (GFAP) u zdravých jedinců během jejich života, výzkumníci porovnali tyto hodnoty s těmi, které byly pozorovány u 36 osob s Alzheimerovou chorobou a 32 pacientů s mírnou kognitivní poruchou.
Pacienti s diagnózou mírné kognitivní poruchy nebo mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby měli vyšší hladiny NfL a GFAP ve srovnání se zdravými kontrolami stejného věku. Stejný nález platil pro hladiny UCH-L1 v plazmě u účastníků s mírnou kognitivní poruchou, avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou byly hladiny UCH-L1 v plazmě srovnatelné s těmi u zdravých účastníků stejného věku.
Potenciál léčby sargramostimem
Biomarkery zkoumané v této studii mohou poskytnout lepší pochopení mechanismů a průběhu stárnutí mozku a pomoci při hodnocení účinnosti intervencí zaměřených na zpomalení stárnutí mozku a neurodegenerativních onemocnění.
Výzkumníci využili svou předchozí studii k posouzení užitečnosti těchto biomarkerů při testování účinnosti léčby Alzheimerovy choroby, konkrétně s použitím cytokinu GM-CSF, který moduluje imunitní systém. Tento dlouhodobě schválený lék byl zkoumán také při léčbě mnoha dalších neurologických poranění a onemocnění, včetně kognitivního poklesu souvisejícího s věkem, Downova syndromu, cévní mozkové příhody, traumatického poranění mozku a Parkinsonovy choroby.
Léčba myšího modelu Alzheimerovy choroby s GM-CSF vedla ke zvrácení kognitivního poklesu a rychlosti úmrtí neuronů již po několika týdnech. Přínosy GM-CSF nejsou omezeny pouze na Alzheimerovu chorobu a prospívají také normálnímu stárnutí mozku, neboť zlepšují narušenou kognici a snižují neuronální dysfunkci u starších myší divokého typu.
Tyto přínosy se neomezují pouze na myši. Zmínění výzkumníci provedli fázi 2, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii lidského rekombinantního GM-CSF (sargramostimu) u lidí trpících mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou. Tato léčba zlepšila jedno z měřítek kognice a snížila krevní marker neuronální smrti u lidí s AD v relativně krátkém časovém období v rámci první klinické studie.
Jedno z nejvýznamnějších zlepšení bylo pozorováno u koncentrací UCH-L1 v plazmě. U pacientů s AD, kterým byl v klinické studii podáván sargramostim, klesly krevní hladiny UCH-L1, markeru neuronální buněčné smrti, o 40 %. Autoři studie uvádějí, že tyto hladiny byly srovnatelné s těmi, které jsou pozorovány v raném věku. Vzhledem k vysoké citlivosti UCH-L1 na sargramostim/GM-CSF by tento biomarker mohl být vhodným kandidátem pro hodnocení účinnosti mnoha léčebných postupů Alzheimerovy choroby, včetně změn životního stylu. Markery NfL a GFAP se nesnížily, což je nejpravděpodobněji dáno velmi krátkou dobou léčby (pouze 3 týdny) a kratším plazmatickým poločasem UCH-L1 ve srovnání s NfL a GFAP.
Pochopení mechanismu účinku
Stárnoucí krysí model Alzheimerovy choroby pomohl objasnit mechanismus účinků léčby GM-CSF na kaspázu-3, marker buněčné smrti apoptózou. Počet kaspáza-3-pozitivních buněk je zvýšen u lidí a zvířecích modelů s Alzheimerovou chorobou, což bylo patrné i u stárnoucích krys s Alzheimerovou chorobou použitých v tomto experimentu, konkrétně v hipokampálních neuronech. Léčba GM-CSF významně snížila tyto počty na úroveň srovnatelnou s neléčenými zvířaty divokého typu, což naznačuje, že GM-CSF snižuje neuronální buněčnou smrt. Hodnocení barvení GFAP ukázalo, že léčba GM-CSF také zvrátila astrogliózu v některých hipokampálních oblastech krysího modelu Alzheimerovy choroby.
Tyto výsledky naznačují, že prospěšné účinky léčby GM-CSF na kognitivní funkce a různé biomarkery jsou pravděpodobně způsobeny snížením počtu apoptotických neuronů v mozku. Autoři také dodávají, že jelikož GM-CSF může stimulovat některé imunitní buňky, může také přispívat k odstraňování poškozených, apoptotických a senescentních neuronů, což umožňuje zbývajícím neuronům fungovat efektivněji.
Informativní hodnota biomarkerů
Zjištění naznačují, že exponenciálně vyšší hladiny těchto markerů s věkem, pravděpodobně urychlené neurozánětem, mohou být základem vlivu stárnutí na kognitivní pokles a Alzheimerovu chorobu a že léčba sargramostimem může tuto trajektorii zastavit.
Dále, pomocí těchto markerů mohou výzkumníci identifikovat osoby s mírnou kognitivní poruchou, což naznačuje, že mohou být použity k predikci budoucí Alzheimerovy choroby. Nicméně variabilita v hladinách markerů naznačuje, že na riziko rozvoje onemocnění mají vliv i další faktory, přičemž faktory jako genetika nebo životní styl mohou utvářet trajektorii kognitivního poklesu.