U Alzheimerovy choroby jsou pozorovány rozdíly v incidenci a průběhu onemocnění mezi pohlavími. Tyto rozdíly představují významnou oblast výzkumu, jelikož mohou přispět k lepšímu pochopení mechanismů podílejících se na vzniku a progresi choroby, a tím nasměrovat úsilí při vývoji terapií. Patologie Alzheimerovy choroby je značně komplexní. Předchozí výzkum ukázal, že praktické experimenty jsou často klíčové pro určení, které mechanismy způsobují největší škody. Příkladem může být dřívější zaměření na odstraňování agregátů amyloid-β z mozku. Až s dostupností nezbytných imunoterapií bylo zjištěno, že agregáty amyloid-β nejsou v patologii onemocnění tak významné, jak se původně očekávalo.
Současný výzkum se zaměřuje mimo jiné na roli zánětlivých a dysfunkčních mikroglií u Alzheimerovy choroby a na to, zda přispívají k pozorovaným rozdílům v průběhu onemocnění mezi pohlavími. Role mikroglií u Alzheimerovy choroby je oblastí s rostoucím výzkumným zájmem, která by mohla v nadcházejících letech vést k novým terapiím a klinickým studiím. Mikroglie jsou buňky vrozeného imunitního systému centrální nervové soustavy, funkčně podobné makrofágům nacházejícím se jinde v těle. Kromě obrany proti patogenům a ničení nežádoucích buněk se podílejí také na regeneraci a údržbě tkáně nervového systému, včetně změn nervových okruhů nezbytných pro učení a paměť. Je však známo, že nadměrná zánětlivá aktivita mikroglií poškozuje strukturu a funkci mozku.
Nová zjištění o mikrogliích a amyloidních placích
Nedávná studie s názvem „Microglial interferon signaling and Aβ plaque pathology are enhanced in female 5xFAD Alzheimer’s disease mice, independent of estrous cycle stage“ se zaměřila na detailní charakterizaci pohlavních rozdílů v patologii amyloid-beta (Aβ) plaků a interakci mezi mikroglie a plaky. Výzkum proběhl na myším modelu 5xFAD, který se používá k modelování Alzheimerovy choroby, a zkoumal také transkriptomické změny u samic a samců.
Je známo, že ženy s pozdní formou Alzheimerovy choroby jsou vystaveny vyššímu riziku a vykazují rychlejší kognitivní pokles a atrofii mozku ve srovnání s muži. Ačkoli se symptomatická forma onemocnění často projevuje v postmenopauzálním období, metabolické a patologické změny mohou nastávat již před menopauzou. Vzhledem k tomu, že se Aβ patologie vyvíjí desítky let před klinickými projevy, soustředili se autoři studie na dvě hormonálně odlišná stadia estrálního cyklu u samic hlodavců (proestrus a diestrus).
Výsledky studie ukazují, že morfologie Aβ plaků se liší mezi pohlavími. Samice vykazovaly větší objem plaků a nižší kompaktnost plaků ve srovnání se samci stejného věku. Dále byla u samic 5xFAD myší zjištěna zvýšená neuritická dystrofie, nezávisle na fázi estrálního cyklu. Ačkoliv transkriptomy mikroglií nebyly v fázích proestrus nebo diestrus výrazně odlišné, u samic 5xFAD myší došlo ve srovnání se samci k upregulaci genů zapojených do glykolytického metabolismu, prezentace antigenu a genů charakteristických pro mikroglie spojené s onemocněním a mikroglie s neurodegenerativním fenotypem. Některá z těchto zjištění byla popsána již dříve.
Dále studie identifikovala zvýšenou signalizaci interferonu (IFN) v mikrogliích u samic, což je specifické pro ženské pohlaví. Prokázala to vysoká proporce diferencovaně exprimovaných genů interferonu typu 1, které jsou charakteristické pro mikroglie reagující na interferon (IRM). Tato transkriptomická zjištění byla ověřena i na proteinové úrovni, kde bylo pozorováno, že samice 5xFAD myší vykazovaly obohacení Aβ+ IRM ve srovnání se samci.
Souhrnně tato zjištění poukazují na pohlavně specifické změny v morfologii Aβ plaků a ukazují, že endogenní hormonální fluktuace během estrálního cyklu nemají zjevný vliv na Aβ patologii ani na transkriptomické profily mikroglií. Studie dále identifikuje dosud neidentifikované pohlavně specifické zvýšení signalizace interferonu u mikroglií samic reagujících na Aβ. Tato zjištění mohou představovat nový terapeutický cíl pro personalizovanou medicínu u Alzheimerovy choroby.