Nová zjištění v oblasti stárnutí a neurodegenerativních onemocnění
V oblasti moderní medicíny a dlouhověkosti se objevují nová zjištění, která prohlubují porozumění mechanismům stárnutí a potenciálním cestám pro intervence. Tato poznatky jsou výsledkem intenzivního výzkumu na různých úrovních.
Stárnutí ovlivňuje funkci lymfatického systému, což může vést k poruchám odtoku cerebrospinální tekutiny z mozku. Tato porucha glymfatického systému je potenciálně důležitým faktorem přispívajícím k neurodegenerativním onemocněním. Nová studie ukázala, že aktivace sodíkového kanálu NaV1.3 v lymfatických cévách u starších myší dokázala obnovit jejich kontrakční schopnost. Kanál NaV1.3 je specificky exprimován v lymfatických svalových buňkách a jeho aktivace látkou Tf2 (derivát ze štířího jedu) zlepšila funkci lymfatické pumpy. Tyto výsledky naznačují možný směr pro vývoj terapií zaměřených na obnovu lymfatické funkce, potenciálně zpomalujících nástup neurodegenerativních stavů.
Porucha odtoku mozkomíšní tekutiny je rovněž předmětem výzkumu v souvislosti s léčbou po cévní mozkové příhodě. Nový program se zaměřuje na zlepšení funkce mozkových lymfatických drenážních cest jako kritické léčby bezprostředně po ischemické cévní mozkové příhodě. Vyvíjejí se neinvazivní zařízení, která by měla posílit účinnost lymfatických cév v oblasti krku, a tím zlepšit odvod tekutin a odpadních látek z mozku. Předběžné studie navíc naznačují, že ženy mohou mít menší pokrytí lymfatickými cévami ve vnější vrstvě mozku než muži, což by mohlo vysvětlovat vyšší riziko nebo horší výsledky u některých neurologických a neurodegenerativních onemocnění u žen.
Alzheimerova choroba vykazuje významné rozdíly v incidenci a průběhu mezi pohlavími. Výzkumníci se zaměřili na roli mikroglií, vrozených imunitních buněk centrálního nervového systému, v těchto rozdílech. Studie na 5xFAD mouse model ukázala, že samice měly větší objem amyloid-beta plaků, nižší komprimaci plaků a zvýšenou neuritickou dystrofii ve srovnání se samci. U samic mikroglií byla zjištěna specifická aktivace signalizace interferonu, což je charakteristické pro interferon-responsive microglia (IRM). Tato zjištění naznačují, že pohlavně specifické změny v morfologii amyloid-beta plaků a zvýšená interferonová signalizace v mikrogliích u samic mohou představovat nové terapeutické cíle pro personalizovanou medicínu u Alzheimerovy choroby.
Další výzkum ukazuje, že bílé hmoty hyperintensity (WMHs), považované za markery cerebrovaskulární patologie u Alzheimerovy choroby, jsou spojovány s kognitivními ztrátami. Z longitudinální analýzy vyplynulo, že počáteční hladiny amyloid-beta (Aβ) byly spojeny s budoucí progresí WMHs v čelních a týlních oblastech, zatímco počáteční hladiny tau proteinu byly spojeny s nárůstem WMHs v čelních a temenních oblastech. Důležité je, že počáteční zatížení WMHs nebylo spojeno s budoucí akumulací Aβ nebo tau. Tato zjištění naznačují, že patologie Aβ a tau proteinu pravděpodobně řídí následnou progresi poškození bílé hmoty.
Mitochondriální kontaktní místo a systém organizace krist (MICOS) jsou klíčové pro udržení architektury mitochondrií v neuronech. Narušení MICOS bylo spojováno s neurodegenerativními poruchami, včetně Alzheimerovy choroby. Studie provedená na hypotalamických a kortikálních neuronech pozorovala s věkem související fragmentaci mitochondriálních krist, sníženou konektivitu mezi mitochondriemi a změny velikosti a morfologie mitochondrií. Tyto deficity byly nejvýraznější v neuronech náchylných k patologii související s Alzheimerovou chorobou. Výsledky naznačují, že ztráta integrity MICOS je progresivním znakem neuronálního stárnutí, přispívá k narušené bioenergetice a mohla by být cílem intervencí pro zmírnění mitochondriální dysfunkce související s Alzheimerovou chorobou.
Hladiny enzymu cystathionin γ-lyázy (CSE), který je zodpovědný za produkci sirovodíku (H2S) v mozku, s věkem klesají. Výzkumníci prokázali, že úplné odstranění CSE u myší vedlo k reprodukci některých aspektů stárnutí mozku, včetně oxidačního poškození, narušené integrity hematoencefalické bariéry, zhoršené neurogeneze a kognitivních deficitů. Tyto výsledky naznačují, že CSE hraje klíčovou roli v udržení mozkové homeostázy a představuje potenciální terapeutický cíl pro léčbu neurodegenerativních poruch souvisejících s věkem.
Narušení cirkadiánních rytmů je známým znakem stárnutí a může hrát roli v riziku neurodegenerativních onemocnění. Nová studie zkoumala, jak „síla“ regulace cirkadiánních hodin souvisí s rizikem demence. Na základě dat o pohybu a srdeční aktivitě od 2 183 starších dospělých z ARIC study bylo zjištěno, že jedinci s „silnějšími“ cirkadiánními rytmy (vyznačujícími se vyšší relativní amplitudou a menší náchylností k narušení vnějšími vlivy) měli výrazně nižší riziko rozvoje demence. U účastníků se „slabšími“ rytmy bylo riziko demence téměř 2,5krát vyšší. Tato korelace naznačuje možnou spojitost mezi narušením cirkadiánních hodin a neurodegenerací, ačkoliv kauzalita zůstává předmětem dalšího výzkumu.
Buněčné a molekulární mechanismy stárnutí
Mitofagie, proces odstraňování poškozených mitochondrií v buňkách, hraje důležitou roli v udržování buněčné homeostázy. S přibývajícím věkem se účinnost mitofagie snižuje, což vede k akumulaci dysfunkčních mitochondrií a přispívá k rozvoji neurodegenerativních a kardiovaskulárních onemocnění. Výzkum naznačuje, že cílená modulace mitofagie, například pomocí léků nebo cvičení, by mohla obnovit mitochondriální funkci a zpomalit stárnutí. Je však zdůrazněno, že je nutné nalézt optimální rovnováhu, neboť nadměrná aktivace autofagie může mít i negativní dopady.
Senescentní buňky se s věkem hromadí v těle, jelikož imunitní systém je méně efektivně odstraňuje. I samotné imunitní buňky, včetně T buněk, mohou podléhat senescenci. Studie zjistila, že s přibývajícím věkem se u lidí hromadí senescentní efektorové T buňky (CD8 T buňky), které vykazují sníženou schopnost proliferovat, produkovat cytokiny a eliminovat senescentní stromální buňky. Genové profily těchto senescentních T buněk byly častější u starších dárců a u pacientů s onemocněními souvisejícími s věkem, což naznačuje, že senescence T buněk významně přispívá k věkem podmíněné dysfunkci imunitního systému a může omezovat účinnost imunoterapie.
Matematický model stárnutí nazvaný Saturating-Removal (SR) model byl vyvinut na základě pozorování akumulace senescentních buněk. Tento model propojuje molekulární a buněčné mechanismy stárnutí s demografickými ukazateli, jako je střední a maximální délka života. Zjištění z modelu naznačují, že parametry produkce a odstraňování poškození v lidském organismu jsou značně omezené. To implikuje, že pro prodloužení maximální lidské délky života bude pravděpodobně nutné cíleně zasahovat do procesů produkce nebo odstraňování poškození, což překračuje možnosti ovlivnění životním stylem nebo běžnými genetickými variacemi.
Stárnutí vlasových folikulů, projevující se šedivěním a vypadáváním vlasů, je komplexní proces zahrnující složitou buněčnou komunikaci. Nová studie využívající jednobuněčné RNA sekvenování a prostorovou transkriptomiku na vzorcích lidské pokožky hlavy identifikovala změny související s věkem. U jedinců středního věku bylo pozorováno aktivace transkripčního faktoru AP-1 v keratinocytech a zvýšená exprese genu DCT v melanocytech, což naznačuje nadměrnou syntézu melaninu v důsledku zánětlivého stárnutí (inflammaging). Dále byly zaznamenány snížené signální dráhy BMP a ncWNT v komunikaci mezi buňkami dermální papily a keratinocyty. Tato zjištění přispívají k pochopení mechanismů stárnutí vlasů a naznačují potenciální cíle pro budoucí terapeutické zásahy.
Exozomy, nanometrové extracelulární vezikuly, hrají roli v mezibuněčné komunikaci prostřednictvím transportu bioaktivních molekul. S věkem a v souvislosti s chorobami souvisejícími se stárnutím se jejich role stává významnější. Exozomy přispívají k takzvanému „inflamm-aging“ (zánětlivému stárnutí), ovlivňují funkci kmenových buněk a odrážejí molekulární změny spojené s věkem. Nová zjištění naznačují, že exozomy mají potenciál stát se biomarkery pro včasnou diagnostiku a monitorování onemocnění. Jejich stabilita, nízká imunogenita a schopnost cíleného doručení je činí slibnými kandidáty pro terapeutické aplikace v regenerativní medicíně a anti-aging intervencích.
Vliv životního stylu a terapeutické strategie
Fyzická aktivita je považována za klíčový faktor zdravého stárnutí. Studie na populaci Spojených států ukázala, že zvýšená fyzická aktivita je spojena s nižšími hladinami beta-2-mikroglobulinu (β2M), který je indikátorem chronického zánětu a imunitní senescence. Analýza naznačila, že snížení β2M vysvětluje značnou část vlivu fyzické aktivity na epigenetické stárnutí, měřené indikátorem PhenoAge. I po zohlednění β2M zůstal přímý vliv fyzické aktivity na PhenoAge významný, což naznačuje existenci dalších mechanismů, kterými fyzická aktivita ovlivňuje procesy stárnutí, například prostřednictvím epigenetické regulace nebo mitochondriální funkce.
Je prokázáno, že fyzická aktivita a zdatnost korelují s lepším zdravím a delší délkou života. Nedávná studie k tomuto tématu dále ukázala, že 12týdenní strukturovaný cvičební program MyoGlu, NCT01803568 vedl k mírnému snížení „proteomického skóre stárnutí“ (ProtAgeGap), což odpovídá zhruba 10 měsícům. ProtAgeGap, založený na 204 proteinech, byl ve větších kohortách UK Biobank spojován s nižší fyzickou aktivitou a zvýšeným rizikem diabetu 2. typu. Zjištění naznačují, že proteomické stárnutí je do určité míry modifikovatelné cvičením, přičemž specifické proteiny mohou sloužit jako citlivé indikátory metabolických adaptací.
Společnost Retro Biosciences zahájila klinickou studii fáze 1 pro svůj kandidátní lék RTR242, malou molekulu zaměřenou na podporu autofagie prostřednictvím obnovy funkce lysozomů. Lysozomální dysfunkce, která se s věkem zvyšuje a je spojována s neurodegenerativními onemocněními, vede k hromadění toxických proteinových agregátů. Studie prováděná na zdravých dobrovolnících v Austrálii je randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná a zahrnuje sledování biomarkerů spojených s autofagií a lysozomální biologií. Tento výzkum má za cíl zjistit, zda se mechanistické hypotézy promítají do měřitelných biologických signálů u lidí, s potenciálem aplikací i mimo neurodegeneraci.