Kalcifikace tkání představuje proces, při kterém dochází k nevhodnému ukládání vápenatých struktur. Je charakteristickým rysem stárnutí, zejména v kardiovaskulárním systému, kde přispívá ke ztuhnutí a dysfunkci tkání. Tento proces probíhá souběžně s rozvojem aterosklerotického plaku a dlouho je využíván jako marker pro posouzení rozsahu aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Je však důležité zdůraznit, že se jedná o odlišný mechanismus a patologii. Lidé se stejným stupněm zesílení cévních stěn a rozvoje plaku mohou vykazovat značně odlišný stupeň kalcifikace.
V současné době jsou možnosti ovlivnění kalcifikace cévních stěn a srdečních struktur omezené. Stejně jako u mnoha dalších aspektů stárnutí existují určité přístupy, které mohou mírně zpomalit progresi kalcifikace. Robustní a výrazné metody pro zvrácení kalcifikace však dosud nebyly vyvinuty. Nejlepší široce dostupný přístup, který byl doposud dosažen, je chelační terapie EDTA, ovšem její účinnost a spolehlivost zdaleka nedosahují optimálních hodnot.
Nová zjištění v oblasti výzkumu kalcifikace
Nedávná studie s otevřeným přístupem se zaměřila na roli sirtuinů v mechanismech, které jsou považovány za relevantní pro mírné zpomalení vaskulární kalcifikace. Hlavním bodem zájmu je dlouhodobě užívaný antidiabetický lék metformin. Značná část dat je proto odvozena z pacientů s diabetem a z modelů na myších. Předpokládané velikosti účinků jsou pravděpodobně malé a mohou být relevantnější pro metabolismus stárnoucích diabetiků než pro normální metabolismus stárnutí. Celkově je tato oblast spíše akademického zájmu pro ty, kteří sledují výzkum sirtuinů, než pro přímé snahy o léčbu stárnutí jako zdravotního stavu.
Mechanismus působení sirtuinů a metforminu
Rodina proteinů SIRT vykazuje potenciál pro zmírnění vaskulárního stárnutí prostřednictvím inhibice zánětu, snižování endoplazmatického retikulárního stresu, potlačování mitochondriálního oxidačního stresu a podpory opravy poškození DNA. Všechny tyto mechanismy přispívají k potlačení vaskulární kalcifikace. Konkrétně SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 a SIRT7 prokázaly terapeutický potenciál v léčbě vaskulární kalcifikace (VC). Vznik VC je spojen s účastí mnoha faktorů, primárně připisovaných abnormálnímu ukládání vápníku a fosforu v cévní stěně. Studie primárně diskutuje, jak rodina SIRT proteinů může zlepšit VC různými způsoby.
Nedávné studie potvrdily, že ferroptóza, což je forma buněčné smrti charakterizovaná peroxidací lipidů závislou na železe, může podporovat VC. Tato zjištění naznačují, že metformin může zmírňovat rozvoj VC spojené s hyperlipidémií inhibicí ferroptózy. Ferroptóza je regulována mnoha drahami, včetně redoxní rovnováhy, metabolismu lipidů a energetického metabolismu. Metformin posiluje autofagii a inhibuje abnormální proliferaci buněk prostřednictvím dráhy AMPK/SIRT1-FoxO1, čímž zmírňuje oxidační stres u diabetické nefropatie. Předchozí studie demonstrovaly, že metformin může zvyšovat expresi SIRT3 a GPX4, významně zvyšovat hladiny fosforylovaného mTOR a fosforylovaného AMPK a zlepšovat syndrom polycystických vaječníků u myší inhibicí ovariální ferroptózy.
SIRT proteiny mohou sloužit jako klíčové meziprodukty pro inhibici vaskulární kalcifikace související s ferroptózou metforminem. Hrají synergickou roli regulací antioxidačního systému, metabolismu železa a transformace buněčného fenotypu. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na specifické aktivační strategie pro SIRT proteiny, například selektivní agonisty, s cílem posílit cílené terapeutické účinky metforminu.
Bylo rovněž zjištěno, že hesperidin může předcházet rozvoji kalcifikované stenózy aortální chlopně prostřednictvím osy SIRT7-Nrf2-ARE. Budoucí studie by mohly dále zkoumat dráhy rodiny SIRT proteinů, které inhibují VC prostřednictvím ferroptózy. Rodina SIRT proteinů ovlivňuje VC prostřednictvím různých signalizačních drah, včetně Wnt/β-catenin, Runx2, NF-κB a JAK/STAT drah, stejně jako signalizační dráhy AMPK. Funkce ostatních SIRT proteinů v VC zůstávají zatím neprozkoumány. Klinická pozorování ukazují, že značný počet pacientů vyžadujících koronární intervenci vykazuje vícenásobné kalcifikace ve stěnách cév, což poukazuje na význam výzkumu metod prevence a zpomalení progrese VC jako slibné oblasti pro budoucí bádání.