V odborném článku publikovaném v časopise *Aging Cell* vědci popsali mechanismus, jakým starší buňky přenášejí RNA dlouhých interspersovaných jaderných elementů-1 (LINE-1) do jiných buněk prostřednictvím extracelulárních váčků (EVs), což následně vyvolává zánět.
Extracelulární váčky (EVs) představují přirozený komunikační systém mezi buňkami. Jejich obsah může zahrnovat téměř jakékoli molekulární informace, z nichž ne všechny jsou prospěšné. Tyto váčky mají navíc schopnost procházet krevně-mozkovou bariérou (BBB), ochrannou vrstvou mezi mozkovou vaskulaturou a mozkovými buňkami. Dřívější práce naznačily, že tento proces může vést k zánětu a je spojován i s Parkinsonovou chorobou. Doposud však nebylo detailně zodpovězeno, co přesně tyto škodlivé EVs obsahují a odkud pocházejí.
Výzkumníci se v této studii zaměřili na LINE-1, což je soubor mobilních genetických elementů, které tvoří plnou šestinu lidského genomu a jejichž aktivace byla dříve spojena s mutacemi a procesem stárnutí. Je známo, že RNA elementů LINE-1 může být reverzně transkribována do DNA, a předchozí výzkumy ukázaly, že tato RNA může být přenášena prostřednictvím EVs. Cílem současné studie bylo tedy určit účinky těchto EVs na zánět mikroglií a stárnutí mozku.
Zjištění ukázala, že množství LINE-1 elementů v extracelulárních váčcích významně narůstá s postupujícím věkem. Vědci purifikovali a kvantifikovali EVs od 185 osob ve věku 20 až 95 let. Jak se očekávalo, EVs obsahující jasně identifikovatelné elementy LINE-1 byly podstatně méně četné u mladších jedinců. Osoby ve věku 20–45 let měly přibližně třetinu LINE-1 elementů oproti skupině 46–65 let, která zase měla zhruba čtvrtinu množství ve srovnání s osobami staršími 65 let. Byla pozorována významná korelace mezi počtem LINE-1 elementů v EVs a markery stárnutí mozku, včetně amyloid beta, a to i po úpravě na věk a další potenciálně matoucí faktory, jako jsou srdeční choroby a diabetes.
Pro určení původu těchto potenciálně škodlivých EVs vědci zkoumali tříměsíční a jednadvacetiměsíční myši. Starší zvířata vykazovala vyšší počet EVs pocházejících z mozku a srdce. Nebyla však zaznamenána významná regulace v ledvinách a játrech. U starších zvířat byly LINE-1 elementy významně regulovány v mozku a plicích, nikoli však v jiných tkáních.
Dále bylo potvrzeno, že tyto EVs získávané od starších jedinců mají škodlivé účinky. Vědci je podali deseti-měsíčním myším. Ve srovnání s kontrolní skupinou myši, které obdržely tyto EVs, trpěly významným kognitivním zhoršením, což se projevilo depresivním chováním, nezájmem o nové objekty a horšími výsledky v testu Y-bludiště. Pokud však myši dostaly injekci EVs získaných od starších zvířat, která byla dříve léčena inhibitorem LINE-1, škodlivé účinky byly podstatně zmírněny.
Tyto poznatky byly potvrzeny i při vyšetření mozků myší. Starší EVs bez LINE-1 měly velmi omezené škodlivé účinky, které ne vždy dosáhly úrovně statistické významnosti. Naopak, EVs obsahující LINE-1 významně zvyšovaly markery aktivace mikroglií a buněčné senescence a snižovaly počet zdravých neuronů v hippocampu. Bylo zjištěno, že tyto účinky jsou způsobeny dobře známou dráhou cGAS/STING, která podporuje zánět. Následné účinky, jako například zvýšení prozánětlivého cytokinu TNF-α, byly snadno patrné. Spolu s LINE-1 EVs vědci podávali léčeným myším inhibitory retrotranskripce LINE-1 nebo STING. Oba přístupy se ukázaly jako účinné; tato léčená zvířata vykazovala mikrogliální účinky a úrovně zánětu, které se mnohem více podobaly kontrolní skupině, ve srovnání se zvířaty, která obdržela pouze LINE-1 EVs.
Vzhledem k značné obtížnosti zachytit extracelulární váčky v tranzitu vědci navrhují zkoumat inhibici LINE-1 a STING jako potenciální terapeutické přístupy. Je však důležité zdůraznit, že se jednalo o studii prováděnou na myších a je zapotřebí dalšího rozsáhlého výzkumu, aby se zjistilo, zda takové přístupy mohou být vyvinuty do bezpečných terapií pro lidské bytosti.