Stárnutí je charakterizováno systémovým zánětem a progresivním poklesem kognitivních funkcí. Dlouhodobě se zkoumají molekulární dráhy, které propojují signály stárnutí z periferních tkání s dysfunkcí centrálního nervového systému. Nedávná zjištění přináší nové poznatky o úloze specifických buněčných mechanismů v těchto procesech.
Buněčné senzory jako cGAS v buňce se vyvinuly k detekci invazivních patogenů a následné interakci se zánětlivými regulátory jako STING, aby vyvolaly odpovídající reakci. S přibývajícím věkem však řada buněčných dysfunkcí může vést k maladaptivní reakci ze strany cGAS a STING. Příkladem je aktivace dormantních transpozonů v genomu, což je charakteristický rys stárnutí, který se objevuje s postupným oslabováním epigenetické kontroly nad strukturou jaderné DNA a expresí jaderných genů. Retrotranspozony, jako je LINE-1, tvoří významnou část genomu díky své schopnosti se kopírovat. Jsou s největší pravděpodobností pozůstatky dávných virových infekcí a stávají se aktivními v průběhu stárnutí, což je považováno za důležitý faktor v tomto procesu a také za potenciální zdroj evolučních změn genetických sekvencí. Retrotranspozony mohou způsobovat poškození nejen narušením genomu při svém kopírování, ale také prostřednictvím zánětlivých reakcí ze strany cGAS, STING a dalších mechanismů, které se vyvinuly k reakci na cokoli připomínajícího virové struktury.
Nedávný výzkum identifikoval plazmatickou extracelulární vezikulární (EV) LINE-1 RNA jako potentní systémový faktor stárnutí, který zprostředkovává neurozánět a kognitivní poškození u lidí i myší. Hladiny plazmatické EV LINE-1 RNA se s věkem výrazně zvyšují a silně korelují se zavedenými biomarkery stárnutí mozku, včetně neurofilament light chain (NFL).
S využitím myších modelů studie demonstrovaly, že extracelulární vezikuly od starších jedinců pronikají přes blood-brain barrier, doručují LINE-1 RNA do mikroglií a iniciují cGAS-STING signalizaci. To vede k výraznému neurozánětu, neuronálnímu poškození a zhoršeným kognitivním funkcím.
Farmakologická blokáda reverzní transkripce LINE-1 pomocí 3TC nebo inhibice STING signalizace s H151 významně zmírňuje tyto deficity spojené s věkem. Bylo také zjištěno, že stárnoucí periferní tkáně, zejména mozek a plíce, se jeví jako primární zdroje pro-stárnoucích EV obohacených o LINE-1 RNA. Toto odhaluje nový mechanismus meziorgánové komunikace v průběhu stárnutí.
Celkově se EV-derivovaná LINE-1 RNA a její navazující cGAS-STING dráha jeví jako klíčové systémové faktory stárnutí mozku. Tato zjištění představují slibné terapeutické cíle pro zmírnění kognitivního poklesu a neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem.