Vědci nedávno prozkoumali dosud málo známý mechanismus, který přispívá k buněčné senescenci, tedy k buněčnému stárnutí. Jde o únik mitochondriální RNA do cytoplazmy buňky. Cílení na tento mechanismus ukázalo slibné výsledky v myším modelu ztučnělých jater.
Rostoucí počet senescentních buněk s věkem je spojován s řadou onemocnění a je považován za jeden z hlavních znaků stárnutí. Pochopení, proč buňky stárnou, a jak je můžeme buď zachránit před tímto osudem, nebo zmírnit jeho následky, je důležitým cílem gerovědy, která se zabývá studiem procesů stárnutí.
S přibývajícím věkem se zvyšuje počet senescentních buněk v těle. Tyto buňky se nedělí a nepodporují tkáně, jichž jsou součástí. Místo toho vysílají potenciálně škodlivé chemické signály, souhrnně známé jako fenotyp spojený se senescencí (SASP), které povzbuzují okolní buňky ke vstupu do stejného senescentního stavu. Jejich přítomnost způsobuje mnoho problémů: snižují funkci tkání, zvyšují chronický zánět a mohou dokonce zvyšovat riziko rakoviny a dalších onemocnění souvisejících s věkem.
Dlouho je známo, že mitochondrie v senescentních buňkách propouštějí mitochondriální DNA do cytoplazmy. Obranné mechanismy buňky ji často mylně považují za virovou DNA a spouštějí reakce, které zhoršují senescentní nebo předsenescentní stav buňky [2]. V nové studii z Mayo Clinic, publikované v časopise Nature Communications [1], se tým vědců zaměřil na jiný, mnohem méně prozkoumaný mechanismus: únik mitochondriální RNA.
Mitochondrie mají své vlastní malé kruhové genomy, které kódují několik proteinů nezbytných pro jejich funkci. Zatímco transkripce a translace mitochondriální DNA (mtDNA) se liší od jaderné DNA, základní principy jsou stejné: DNA je přepisována do RNA a poté překládána do proteinů ribozomy.
Mitochondriální RNA (mtRNA) může někdy tvořit dvoušroubovicovou RNA (mtdsRNA), například když se překrývají komplementární „smyslové“ a „antisens“ mitochondriální transkripty. Protože cytoplazmatická dvoušroubovicová RNA (dsRNA) je klasickým signálem nebezpečí podobným viru, její vzhled mimo mitochondrie může spustit antivirové RNA senzory buňky a vyvolat zánětlivou reakci. Tento proces je v podstatě podobný úniku mtDNA, ale probíhá jinou signální cestou [3].
Tým vědců se dále podrobně zaměřil na přímé spojení mezi mtRNA a buněčnou senescencí. Zjistili, že hladiny mtdsRNA jsou vyšší v cytoplazmě senescentních buněk (konkrétně fibroblastů), což spouští RNA senzory RIG-I a MDA5. K tomu docházelo u více spouštěčů senescence (replikativní senescence, doxorubicin/etoposide) a buněčných linií. Hladiny těchto RNA senzorů se také zvyšují s věkem v mnoha myších tkáních, spolu se senescenčními markery p16 a p21 a faktory SASP.
Pro určení příčiny a následku výzkumníci vstříkli nenescentním fibroblastům purifikovanou mitochondriální RNA, která pravděpodobně obsahovala a/nebo generovala mtdsRNA. To zvýšilo běžné faktory SASP a RNA senzory, což naznačuje, že přítomnost mtRNA v cytoplazmě je dostatečná k nastartování programu SASP.
Poté udělali zhruba opak, odstranili mitochondrie z již senescentních buněk. V důsledku toho buňky přestaly produkovat SASP, zatímco zůstaly senescentní. Vědci pak přidali purifikovanou mtRNA do buněk, aby zjistili její dopad v nepřítomnosti funkčních mitochondrií. V těchto senescentních buňkách s odstraněnými mitochondriemi částečně obnovila přidaná mtRNA interferonovými/NF-κB zánětlivými transkripčními programy – klíčový prvek regulace SASP – spíše než plně obnovila sekreci SASP.
Výzkumníci dále farmakologicky snížili produkci mtRNA v senescentních buňkách inhibicí mitochondriální RNA polymerázy (POLRMT). To snížilo cytoplazmatickou mtdsRNA, snížilo RNA senzory a několik složek SASP, ale nesnížilo p16 a p21, což lze interpretovat jako tlumení SASP bez zvrácení senescence. Zajímavé je, že blokování STING pro potlačení snímání mtDNA snížilo SASP více než blokování MAVS pro potlačení snímání mtRNA, a obojí dohromady nepomohlo dále, což naznačuje, že se tyto cesty překrývají, přičemž cGAS-STING je zde pravděpodobně hlavním hnacím motorem SASP.
Vědci předpokládali, že únik mtRNA byl způsoben póry tvořenými proteiny BAX a BAK v podskupině mitochondrií. Skutečně, delece obou proteinů BAX a BAK snížila cytoplazmatickou mtRNA, snížila RNA senzory, snížila agregaci MAVS a potlačila složky SASP.
Tým vědců také ověřil svá zjištění v myším modelu metabolicky asociované steatohepatitidy (MASH), nebezpečného a stále častějšího podtypu ztučnělých jater, který je často spouštěn obezitou. Zjistili zvýšené signály RNA-snímání/SASP v játrech MASH myší a poté ukázali, že buď delece Bax cílená na hepatocyty, nebo knockdown MAVS cílený na hepatocyty tlumí zánětlivé a fibrotické markery.
„Jizvení jater a zánět jsou charakteristickými znaky MASH,“ uvedla Stella Victorelli, Ph.D., hlavní autorka studie. „Pokud se MASH neléčí, může progredovat v rakovinu jater. Proto je tak důležité pochopit mechanismy, které onemocnění řídí, abychom mu mohli předcházet nebo vyvinout účinnější léčbu.“
„S věkem hromadíme ‚zombie‘ buňky, což může vést k většímu počtu onemocnění,“ dodal João Passos, Ph.D., hlavní autor studie. „Naše myšlenka je, že pokud dokážeme tyto buňky dříve zklidnit, můžeme zabránit nekontrolovanému zánětu a rozvoji mnoha stavů souvisejících s věkem, včetně onemocnění jater. Pochopení mechanismů, které onemocnění řídí, nám umožňuje cílit a zpozdit tyto procesy – což potenciálně prospěje více než jedné nemoci.“
Literatura
[1] Victorelli, S., Eppard, M., Martini, H., et al. (2025). Mitochondrial RNA cytosolic leakage drives the SASP. Nature Communications, 16, 10992.
[2] Victorelli, S., Salmonowicz, H., Chapman, J., Martini, H., Vizioli, M. G., Riley, J. S., … & Passos, J. F. (2023). Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature, 622(7983), 627-636.
[3] Dhir, A., Dhir, S., Borowski, L. S., Jimenez, L., Teitell, M., Rötig, A., … & Proudfoot, N. J. (2018). Mitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans. Nature, 560(7717), 238-242.