Výzkum publikovaný v časopise Nature Aging odhalil souvislost mezi růstovým diferenciačním faktorem 3 (GDF3), který s věkem narůstá, a vyšším výskytem zánětlivých makrofágů u starších zvířat.
**Tuk a zánět**
Předchozí zprávy se zabývaly potenciální léčbou viscerálního tuku, který je známý tím, že způsobuje zdravotní problémy, včetně zvýšení zánětu. Makrofágy jsou jednou z příčin tohoto zánětu, který také ztěžuje úbytek tuku. Tento jev je spojován se signalizační osou GDF3.
GDF3 byl předmětem rozsáhlého studia v různých kontextech, včetně stárnutí. Jak se dalo očekávat, jiný výzkum jej spojil s přibíráním na váze, ale také se ukázal jako účinný proti sepse z krve a dokonce podporuje regeneraci svalů u starších organismů. Jako člen rodiny TGF-β působí na SMAD, skupinu molekul, které modifikují genovou expresi a pomáhají řídit chromatin, což ovlivňuje dostupnost DNA.
**GDF3 mění reakci na toxický šok**
V prvním experimentu vědci vystavili mladé a staré myši lipopolysacharidu (LPS), toxické sloučenině, která podporuje zánět. Staré myši reagovaly silněji než mladší, snížila se jim tělesná teplota a vzrostl počet zánětlivých makrofágů ve srovnání s jinými typy makrofágů. GDF3 v starých myších také významně vzrostlo.
Vědci následně vytvořili linii myší, které GDF3 nevyjadřují. Tyto myši vykazovaly jen malé rozdíly oproti svým běžným protějškům, včetně adipocytů, a nedocházelo ke změnám metabolismu. Nicméně u starších zvířat byl jejich počet zánětlivých makrofágů výrazně nižší než u divokého typu myší a neměly zánětlivý fenotyp, který ztěžuje spalování tuků. Staré myši bez GDF3 také reagovaly na LPS zdravěji než staré myši divokého typu; mladší myši žádný přínos nezaznamenaly.
U zvířat, kterým byl GDF3 odstraněn pouze z kostní dřeně (myeloidních) buněk, došlo k významnému snížení několika zánětlivých faktorů, včetně IL-1b a IL-6. Ve stáří tato zvířata také zaznamenala významná zlepšení metabolismu glukózy, lepší schopnost spalovat tuk a méně silné reakce na LPS.
Vědci se poté pokusili léčit staré myši GDF3 pomocí látky JQ1, která inhibuje BDF4, jež se váže na GDF3. Staré myši léčené přípravkem JQ1 nevyvinuly hypotermii po injekci LPS, jako tomu bylo u mladších myší, a měly méně zánětlivých makrofágů. Tyto výsledky naznačují, že GDF3 je léčitelný.
**Změna přístupnosti genů**
Tyto výsledky byly přímo spojeny se SMAD. Zvýšení hladiny GDF3 také zvýšilo fosforylaci SMAD2/3, což vedlo ke zvýšení zánětu v makrofázích. Vědci to potvrdili přímým potlačením SMAD3, což zastavilo negativní účinky GDF3 v makrofázích starých myší, ale neovlivnilo mladší myši. Toto potlačení také inhibovalo další genovou expresi u mladých myší, ale tyto účinky nebyly zjištěny u starších myší, což vedlo vědce k závěru, že SMAD3 a GDF3 ovlivňují různé dráhy s věkem.
Další práce ukázala, že významnou součástí této změny je přeuspořádání chromatinu. Porovnání starých myších makrofágů s GDF3 a bez něj odhalilo významné rozdíly v chromatinu těchto buněk, což významně změnilo přístupnost genů. Nejenže došlo k významnému snížení zánětu souvisejícího s chromatinem ve skupině bez GDF3, ale existovalo také významné překrytí mezi genetickými dráhami, které byly přístupnější v makrofázích s GDF3, a genetickými dráhami souvisejícími se stárnutím.
Vědci připouštějí omezení své studie, zejména to, že výzkum zahrnoval pouze myši a myší buňky, nikoli lidské buňky. Kromě toho GDF3 plní životně důležité biologické funkce, včetně imunitního systému, a jeho účinky na lidi se mohou lišit od účinků na laboratorní myši chované v kontrolovaném prostředí. Další práce určí, zda lidé vykazují stejné věkem související změny ve funkci GDF3/SMAD jako myši, a zda lze tuto sloučeninu cílit k boji proti „inflammaging“ a pomoci lidem žít déle.
**Literatura**
[1] Carey, A., Nguyen, K., Kandikonda, P., Kruglov, V., Bradley, C., Dahlquist, K. J., … & Camell, C. D. (2024). Age-associated accumulation of B cells promotes macrophage inflammation and inhibits lipolysis in adipose tissue during sepsis. Cell reports, 43(3).
[2] Camell, C. D., Sander, J., Spadaro, O., Lee, A., Nguyen, K. Y., Wing, A., … & Dixit, V. D. (2017). Inflammasome-driven catecholamine catabolism in macrophages blunts lipolysis during ageing. Nature, 550(7674), 119-123.
[3] Wang, W., Yang, Y., Meng, Y., & Shi, Y. (2004). GDF-3 is an adipogenic cytokine under high fat dietary condition. Biochemical and biophysical research communications, 321(4), 1024-1031.
[4] Wang, P., Mu, X., Zhao, H., Li, Y., Wang, L., Wolfe, V., … & Fan, G. C. (2021). Administration of GDF3 into septic mice improves survival via enhancing LXRα-mediated macrophage phagocytosis. Frontiers in immunology, 12, 647070.
[5] Patsalos, A., Simandi, Z., Hays, T. T., Peloquin, M., Hajian, M., Restrepo, I., … & Nagy, L. (2018). In vivo GDF3 administration abrogates aging related muscle regeneration delay following acute sterile injury. Aging cell, 17(5), e12815.
[6] Bertero, A., Brown, S., Madrigal, P., Osnato, A., Ortmann, D., Yiangou, L., … & Vallier, L. (2018). The SMAD2/3 interactome reveals that TGFβ controls m6A mRNA methylation in pluripotency. Nature, 555(7695), 256-259.