Nová studie navrhuje inovativní přístup k boji proti oslabování imunitního systému způsobenému stárnutím brzlíku. Cílem je přimět játra k produkci proteinů, které podporují vývoj a funkci T-buněk [1].
Oslabená imunita s věkem
Imunosenescence, tedy postupná deteriorace imunitního systému, je klíčovým aspektem stárnutí. S ní je spojeno zvýšené riziko rakoviny, náchylnost k infekcím a snížená účinnost vakcín [2]. Zpomalení tohoto procesu by mohlo vést k delšímu a zdravějšímu životu, ačkoliv některé studie naznačují, že by to zároveň vyžadovalo potlačení autoimunity, která s věkem také narůstá.
T-buňky, důležitá složka imunitního systému, dozrávají v brzlíku, malém orgánu u srdce. S věkem brzlík involučně mění svou strukturu, funkční tkáň nahrazuje tuk a produkce T-buněk dramaticky klesá. To vede ke snížení počtu naivních T-buněk, které jsou připraveny bojovat proti novým patogenům, a k nárůstu T-buněk paměťových nebo vyčerpaných, což snižuje imunitní odolnost [3].
Nový výzkum vědců z MIT, publikovaný v časopise Nature, představuje nový způsob, jak tento problém řešit. Namísto snahy o obnovu brzlíku se tým zaměřil na využití jater k produkci faktorů, které jsou obvykle produkovány v brzlíku a jsou klíčové pro vývoj T-buněk.
„Pokud dokážeme obnovit něco tak zásadního, jako je imunitní systém, doufejme, že pomůžeme lidem déle zůstat bez nemocí,“ uvedl Feng Zhang, profesor neurovědy na MIT.
Zvýšení produkce T-buněk v brzlíku
Vědci nejprve identifikovali signály produkované brzlíkem, které s věkem slábnou. Analýza tkáně brzlíku v různých věkových kategoriích a studium mezibuněčné komunikace v brzlíku ukázaly oslabení signalizace Notch1/3 a IL-7 u starších jedinců, spolu se snížením intersticiálního FLT3-L a typickými známkami involuce brzlíku, jako je snížení jeho hmotnosti.
Na základě těchto zjištění se výzkumníci rozhodli do starých hostitelů dodat ligand Notch DLL1 spolu s FLT3-L a IL-7, čímž vytvořili kombinovanou DFI léčbu. Zaměřili se na játra, protože jejich schopnost produkovat proteiny zůstává zachována i ve vyšším věku a krevní oběh, včetně T-buněk, jimi prochází.
Tým využil molekuly mRNA zapouzdřené v lipidových nanočásticích (LNP) k předání „výrobních instrukcí“ játrům, namísto pouhého vpravení rekombinantních proteinů do krve. Toto řešení bylo zvoleno z několika důvodů, včetně rychlého odbourávání rekombinantních cytokinů, potenciální toxicity při častém dávkování a povahy Notch ligandů, které jsou transmembránové a vyžadují mezibuněčný kontakt. Pouhé podání do krve by nebylo dostatečné, neboť musí být exprimovány na povrchu buněk, což hepatocyty dokážou.
Čtyřtýdenní DFI léčba u starých myší (přibližně 18 měsíců starých) zvýšila počet naivních T-buněk a zlepšila poměr naivních k paměťovým T-buňkám. Důležité je, že tyto nové buňky nebyly pouze klony starých buněk. Analýza sekvencí T-buněčných receptorů podpořila teorii, že se produkuje více nových T-buněk, což naznačuje zvýšenou aktivitu brzlíku. Samotný faktor neměl stejný efekt.
Testování konceptu
Aby vědci zjistili, zda tato metoda skutečně zlepšuje funkci imunitního systému, použili model očkování s ovalbuminem, neškodným proteinem, proti kterému může být imunitní systém aktivován jako proti patogenu. Staré myši obvykle produkují méně T-buněk specifických pro antigen a reagují na vakcíny slaběji.
Příprava s DFI léčbou zlepšila reakci T-buněk vyvolanou očkováním u starých myší, čímž významně zvýšila počet ovalbumin-specifických CD8+ T-buněk. Po očkování si také udržely vyšší podíl naivních T-buněk, což podporuje funkčnější imunitu.
Následoval hlavní test: rakovina. Vědci vystavili staré myši melanomu (B16-OVA) nebo kolorektálnímu karcinomu (MC38-OVA) a sledovali, jak si starší zvířata dokáží poradit s nádory, a to i v kontextu terapie blokádou PD-L1, která je v současnosti špičkovou imunoterapií. Jak se dalo očekávat, u starých myší nádory progredovaly rychleji a jejich přežití bylo horší. Blokáda PD-L1, která u dospělých jedinců kontrolovala nádory, měla u starých myší jen malý účinek.
V modelu melanomu DFI léčba před očkováním následovaná podáním anti-PD-L1 vedla u 40 % starých myší k úplnému odmítnutí nádoru, zatímco všechny kontrolní skupiny zemřely během přibližně tří týdnů. V modelu kolorektálního karcinomu DFI léčba (s krátkou pauzou) zlepšila přirozenou kontrolu nádoru, zvýšila míru spontánního odmítnutí a prodloužila přežití. Následné analýzy ukázaly, že DFI souviselo s vyšším podílem CD8+ T-buněk v nádoru a nižší expresí markerů souvisejících s vyčerpáním.
Nakonec vědci ověřili, zda DFI nemůže vyvolat autoimunitu. V myším modelu diabetu 1. typu, autoimunitního onemocnění, při kterém imunitní systém útočí na beta-buňky slinivky břišní, DFI nezvýšilo hladinu cukru v krvi ani nezpůsobilo dřívější nástup diabetu, a nezvýšilo počet samoreaktivních T-buněk. Vědci provedli další testy ve dvou dodatečných autoimunitních modelech, které potvrdily imunologickou bezpečnost DFI.
Literatura:
[1] Friedrich, M. J., Pham, J., Tian, J., Chen, H., Huang, J., Kehl, N., … & Zhang, F. (2025). Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature, 1-9.
[2] Liu, Z., Liang, Q., et al. (2023). Immunosenescence: Molecular mechanisms and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 200.
[3] Liang, Z., et al. (2022). Age-related thymic involution: Mechanisms and functional impact. Aging Cell, 21(8).