Inhibitor TOR používaný v onkologii nečekaně prodlužuje životnost kvasinek
Lék na rakovinu, navržený k zastavení růstu nádorů, odhalil neočekávaný vedlejší účinek: zpomalení procesu stárnutí buněk. Vědci z Queen Mary University of London zjistili, že rapalink-1, inhibitor nové generace dráhy Target of Rapamycin (TOR), může významně prodloužit životnost štěpných kvasinek, jednoho z nejpoužívanějších organismů pro studium základní biologie.
Zjištění, publikovaná v časopise Communications Biology [1], zdůrazňují, jak hluboce jsou propojeny metabolismus, výživa a buněčný růst, a jak léčba vytvořená pro jedno pole (onkologii) může mít potenciál pro jiné (věda o dlouhověkosti).
Dráha TOR je jedním z nejstudovanějších regulátorů dlouhověkosti v biologii. Je přítomna v druzích od kvasinek po lidi a pomáhá buňkám rozhodnout, kdy mají růst a kdy mají šetřit zdroje. Když je TOR vysoce aktivní, buňky upřednostňují růst a reprodukci. Když je aktivita TOR snížena – půstem, stresem nebo léky jako rapamycin – buňky se přepnou na opravy a údržbu, což je posun dlouho spojovaný s prodloužením životnosti u zvířat.
Protože je TOR také ústředním bodem metabolismu rakoviny, inhibitory TOR, jako jsou rapamycin a rapalink-1, byly rozsáhle zkoumány pro léčbu nádorů. Vědci však stále více věří, že přesná modulace TOR, spíše než její úplné vypnutí, by mohla být klíčem ke zdravému stárnutí.
Rapalink-1, pokročilá molekula, která je v současné době studována pro onkologii, cílí na TORC1, růst podporující větev dráhy TOR. Nový výzkum ukazuje, že tento lék dělá více než jen potlačuje růstové signály: prodlužuje chronologickou životnost kvasinek, což znamená, že buňky zůstávají déle funkční a zdravější.
V průběhu výzkumu vědci objevili něco překvapivého: dříve neznámou metabolickou zpětnovazební smyčku zahrnující enzymy zvané agmatinázy. Tyto enzymy přeměňují metabolit agmatin na polyaminy, malé molekuly nezbytné pro přežití buněk.
Když byla aktivita agmatinázy zablokována, kvasinkové buňky rostly rychleji, ale stárly rychleji, což odhalilo základní biologický kompromis: krátkodobý růst versus dlouhodobé přežití.
Ještě pozoruhodnější je, že dodání agmatinu nebo jeho následného metabolitu, putrescinu, kvasinkám pomohlo prodloužit životnost za určitých podmínek. To naznačuje, že farmaceutika i přírodní metabolity mohou ovlivňovat stárnutí prostřednictvím sdílených molekulárních uzlů.
Dr. Charalampos Rallis, jeden z autorů studie, uvedl: „Tím, že jsme ukázali, že agmatinázy jsou nezbytné pro zdravé stárnutí, jsme odhalili novou vrstvu metabolické kontroly nad TOR – tu, která by mohla být zachována i u lidí“ [2].
Vzhledem k tomu, že střevní mikrobiom produkuje agmatin a ten je hojný v některých potravinách, tento objev může pomoci vysvětlit, proč mají výživa, kvalita stravy a mikrobiální aktivita měřitelné účinky na lidské stárnutí a metabolické zdraví.
Rallis však zdůraznil opatrnost a poznamenal, že agmatinové doplňky již existují na komerčním trhu: „Měli bychom být opatrní ohledně konzumace agmatinu pro účely růstu nebo dlouhověkosti.“ Dodal, že přínosy se objevují pouze tehdy, když jsou specifické metabolické dráhy neporušené, a že agmatin „nepodporuje vždy prospěšné účinky, protože může přispívat k určitým patologiím.“
Tato studie posiluje biologii TOR v několika důležitých ohledech: TOR zůstává jedním z nejsilnějších a reprodukovatelných cílů pro prodloužení životnosti napříč druhy. Výzkum naznačuje, že budoucí terapie mohou kombinovat inhibitory TOR s nutričními nebo mikrobiomovými intervencemi. Fakt, že lék na rakovinu produkuje měřitelné účinky na dlouhověkost, zdůrazňuje stále častější překryv mezi onkologií a terapiemi proti stárnutí. Agmatinázy a metabolismus polyaminů se mohou stát cíli pro intervence nové generace.
Zájem o molekuly, jako je spermidin, metformin a metabolity odvozené z mikrobiomu, neustále roste, protože vědci mapují, jak metabolické okruhy řídí stárnutí. Zjištění, že rapalink-1 dokáže manipulovat s těmito okruhy, posiluje argument pro terapie, které jemně dolaďují buněčný metabolismus, namísto pouhého blokování chorobných drah.
Ačkoli tato zjištění začínají u kvasinek, zpochybňují dlouholetý předpoklad v biotechnologii, že průlomy v dlouhověkosti musí pocházet z léků vyvinutých pro stárnutí, nikoli z léků převedených z onkologie. Rapalink-1 ukazuje, že nejpůsobivější nástroje pro ovlivnění délky života mohou již být součástí onkologického vývoje, skryté na očích. Pokud tato metabolická zpětnovazební smyčka obstojí i u vyšších organismů, může to přimět průmysl k přehodnocení toho, odkud skutečně vzejde příští generace léků pro dlouhověkost.