Přechod CRISPR technologií od vzácných chorob k boji s kardiovaskulárními onemocněními: Rozhovor s CEO Scribe Therapeutics
Objev systému CRISPR v roce 2012, za který vědkyně Jennifer Doudna a Emmanuelle Charpentier obdržely Nobelovu cenu, odstartoval výzkum a položil základy pro dnešní pokročilé terapeutické postupy. Potenciál této technologie je obrovský: jedná se o schopnost precizně upravovat DNA nebo modulovat genovou expresi k nápravě biologických příčin onemocnění.
Počáteční klinické snahy se zaměřovaly především na vzácné monogenní poruchy, kde jedinou vadu způsobuje jediný chybný gen, a terapeutická strategie je poměrně přímočará. Jak se však systémy CRISPR vyvíjely, začali si vědci klást zásadnější otázku: lze tyto nástroje použít i na mnohem rozšířenější chronická onemocnění, která ovlivňují globální zdraví a lidskou dlouhověkost?
Cíl: Řešit hlavní příčinu úmrtí
Společnost Scribe Therapeutics, kterou spoluzaložila Jennifer Doudna, byla založena právě na tomto předpokladu. Cílem firmy je pomocí systémů CRISPR nové generace rozšířit genetickou medicínu mimo vzácné poruchy i na rozšířená onemocnění, která postihují desítky milionů lidí.
Na vrcholu seznamu je aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD), které navzdory desetiletím pokroku zůstává celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Programy společnosti Scribe cílí na LDL cholesterol, Lp(a) a závažné poruchy triglyceridů. Cílem je využít CRISPR jako nástroj preventivní medicíny s potenciálem ovlivnit zdraví v populačním měřítku.
Generální ředitel (CEO) společnosti Scribe, Dr. Benjamin Oakes, vzpomíná na diskusi se spoluzakladateli Doudnou a Davem Savagem asi před deseti lety o budoucnosti genetické medicíny. Došli k závěru, že i kdyby se vyřešilo všech 10 000 genetických onemocnění, polovina lidí by stále zemřela na ASCVD. Proto se rozhodli zaměřit na kardiovaskulární onemocnění, jako na nejčastější globální příčinu úmrtí.
Genetické kořeny CVD a problém s adherencí
Kardiovaskulární onemocnění není řízeno jediným genem, ale celoživotní akumulací rizikových faktorů. Mezi nejdůležitější patří lipoproteiny, jako jsou LDL cholesterol, Lp(a) a pozůstatky bohaté na triglyceridy. Dr. Oakes uvádí, že každý z nich má hluboké genetické kořeny – mnoho lidí zdědí úrovně, které zůstávají tvrdohlavě vysoké bez ohledu na stravu nebo cvičení – a každý je kauzálně spojen s rozvojem aterosklerotického plaku.
Vysvětluje, že genetika lipidové biologie je jednou z nejlépe prozkoumaných oblastí lidské biologie. Víme, které geny jsou ochranné a které škodlivé. Terapie jako statiny nebo inhibitory PCSK9 již cílí na geneticky ověřené dráhy. Problémem není účinnost, ale adherence (dodržování léčby).
Shutterstock
Hromadění lipidů probíhá desítky let. Zatímco statiny mohou snížit LDL cholesterol o 40–60 %, méně než polovina pacientů je užívá déle než rok. K prevenci infarktů je však potřeba trvalé snižování lipidů po dobu 20 a více let.
Zde vidí Scribe Therapeutics příležitost pro genetickou medicínu. Jednorázová léčba by mohla bezpečně a trvale snížit tyto geneticky řízené rizikové faktory, což by mělo významné důsledky pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Genetická léčba nabízí trvalý efekt po jedné aplikaci, což je pro mladé lidi s vysokým rizikem atraktivnější než celoživotní užívání pilulek.
„Instalace“ prospěšné genetiky
Pro realizaci této vize jsou nezbytné nástroje, které jsou účinné, bezpečné, předvídatelné a vhodné pro použití u velkých populací. Filosofie Scribe je jednoduchá: vyvinout nástroje CRISPR, které by zakladatelé s klidným svědomím sami užili – intervence navržené pro celoživotní bezpečnost, trvanlivost a širokou použitelnost.
Společnost má v současné době ve vývoji tři produkty:
- Epigenetický silencer ke snížení LDL cholesterolu. Ten neprovádí permanentní změnu genomu, ale vypíná expresi PCSK9 v játrech.
- Dva genomové editory cílí na Lp(a) a závažné triglyceridy (FCS). V těchto případech, kdy jde o genetické stavy, má permanentní genomová úprava smysl.
Preklinická data jsou přesvědčivá. Společnost nedávno oznámila snížení LDL cholesterolu o více než 50 % po dobu delší než 515 dní u primátů a snížení Lp(a) o více než 95 % in vivo u myších modelů.
Dr. Oakes je přesvědčen, že pokud by se podařilo zavést léčbu cílící na všechny tři lipidy v populačním měřítku, kumulativní snížení rizika by se mohlo rovnat polovině celkového prodloužení života dosaženého celou moderní medicínou. Scribe je v současné době ve fázi IND-enabling studií pro svůj hlavní program na LDL cholesterol.
K obavám z trvalé změny genomu Oakes nabízí jiný pohled: Někteří lidé mají přirozeně nízké hladiny LDL cholesterolu nebo PCSK9 díky mutacím, které jim poskytují obrovské snížení kardiovaskulárního rizika. Možná představují optimální lidskou fyziologii. Namísto čekání na přirozený výběr můžeme „instalovat“ prospěšnou verzi a redistribuovat tak ochrannou genetiku od několika šťastlivců ke všem ostatním.