Šest genů odhaluje skryté hnací síly stárnutí
Stárnutí není jednoduchý proces spouštěný jedním přepínačem, ale komplexní děj řízený tisíci geny, jejichž aktivita se s věkem mění. Vědci se dlouho potýkají s problémem, jak odlišit ty geny, které stárnutí skutečně způsobují, od těch, které jej pouze doprovázejí. Nová studie publikovaná v časopise Aging Cell se zaměřila právě na tuto otázku. Spojením rozsáhlé počítačové analýzy a experimentálního testování na živých organismech identifikovala šest genů, které se zdají být skutečnými hnacími silami procesu stárnutí.
Studii vedla Ariella Coler-Reilly s kolegy z Washington University School of Medicine. Tým analyzoval 25 datových sad genové exprese od lidí, psů a hlodavců, aby zjistil, které geny mění svou aktivitu s věkem nejkonzistentněji napříč druhy. Vybrané kandidáty pak experimentálně otestovali. Tím, že v hlístici Caenorhabditis elegans (oblíbený výzkumný model s krátkým životem) ztlumili odpovídající geny, sledovali, jaký to bude mít vliv na délku života.
Ukázalo se, že zablokování šesti genů prodloužilo život hlístic o 8–15 %. Přestože jde u hlístice o skromný zisk, nález by mohl pomoci objasnit molekulární mechanismy stárnutí, které jsou sdílené mezi různými druhy. Odkaz na studii je [1].
Šest důležitých genů a proč korelace nestačí
Autoři popsali svůj přístup jako pracovní postup pro charakterizaci kauzálních vlivů genů s diferencovanou expresí na délku života. Vybrali geny, které mění aktivitu s věkem konzistentně napříč datovými soubory a mají odpovídající geny u C. elegans pro experimentální testování.
Šest genů, jejichž ztlumení významně prodloužilo život hlístic, zahrnuje dva geny, jejichž aktivita s věkem rostla (CASP1 a RSRC1), a čtyři geny, jejichž aktivita s věkem klesala (CA4, SPARC, CDC20 a DIRC2) [1]. Zjištění, že zisk v délce života vyplynul stejně často ze ztlumení genů, jejichž aktivita přirozeně s věkem klesá, jako z těch, jejichž aktivita stoupá, je dle autorů „neetnivní“.
Velké transkriptomické studie často poskytují seznamy genů, které se s věkem mění, ale jen zřídka odhalí, zda tyto změny stárnutí řídí, nebo jsou pouze jeho kompenzací. Jak autoři varují, jakýkoli gen s rostoucí aktivitou, který je považován za hybatele stárnutí, by mohl být stejně tak kompenzační geroprotektivní reakcí, nebo nepodstatným následným efektem [1]. Kombinace mezidruhové analýzy dat s experimentálním ověřením pomáhá odlišit příčinu od pouhé shody. Výsledky také naznačují, že by bylo chybné snažit se „obnovit mládí“ na molekulární úrovni pouhým obrácením směru všech změn. Úkolem pro geroscience je zjistit, které změny spojené s věkem je třeba zvrátit, a které naopak respektovat.
Překlad do praxe
Gen CASP1 kóduje proteázu, která je nejlépe známá svou rolí v zánětlivém komplexu zvaném inflammasom; jeho inhibice již prokázala slibné výsledky v myších modelech Alzheimerovy choroby. CA4, enzym karboanhydráza, se podílí na udržování pH a je cílem léku acetazolamid (používaného mimo jiné na zelený zákal), který dříve prodloužil život myším s předčasným stárnutím.
Zbývající čtyři cíle (SPARC, CDC20, DIRC2, RSRC1) jsou biologicky zajímavé, ale farmakologicky méně snadno ovlivnitelné. SPARC a CDC20 regulují strukturu extracelulární matrix, respektive buněčné dělení, zatímco DIRC2 a RSRC1 jsou zapojeny do lysozomálního transportu a sestřihu RNA. Společně tyto geny představují šest různých biologických os stárnutí, což připomíná, že dlouhověkost není řízena jediným, ale mnoha vzájemně se překrývajícími procesy.
Dva ze šesti genů již mají existující farmakologické inhibitory, což dává studii okamžitý translační potenciál. Blokátory CASP1 jsou ve výzkumu pro neurodegenerativní a zánětlivá onemocnění. Inhibice CA4 by mohla ovlivňovat kalcifikaci a tuhost tkání, což jsou znaky stárnutí například v chrupavce dýchacích cest.
Autoři uvádějí, že jejich pracovní postup „identifikuje šest genů s evolučně konzervovanou, kauzální rolí v procesu stárnutí pro další studium“ [1]. Dalším krokem by mělo být testování těchto šesti konzervovaných genů na savcích, ideálně s modulací specifickou pro danou tkáň po ukončení vývoje, aby se zjistilo, zda vedou k měřitelným ziskům ve zdravotní délce života.