Zánětlivé, senescentní mikroglie a jejich vliv na synaptické prořezávání v hipokampu: Naděje pro senolytika
Nová studie v časopise Aging Cell ukazuje, že zanícené, senescentní mikroglie prořezávají příliš mnoho synapsí v hipokampu a demonstruje, že senolytická sloučenina může tento proces zmírnit.
Prořezávání synapsí: Normální proces s riziky
Během vývoje mozku prořezávají rezidentní imunitní buňky mozku (mikroglie) nepotřebné synapse jako formu údržby. Jedná se o normálně prospěšný proces jak u malých dětí, tak u dospělých, neboť odstranění zbytečných obvodů usnadňuje tvorbu smysluplnějších spojení.
Avšak stejně jako u všech čisticích procesů těla, chorobné stavy mohou tento proces uvést do stavu nadměrné aktivity, což způsobuje poškození. Například během zánětu způsobeného sepsí krve mikroglie roztrhají funkční synapse, což vede k poklesu kognitivních funkcí.
Stejně jako jiné buňky mohou i mikroglie stárnout a ztratit schopnost se dále dělit. Tento stav však neznamená, že jsou zcela vypnuty. Ačkoli se zdá, že tyto dva stavy souvisejí, senescentní mikroglie a mikroglie spojené s chorobou nejsou úplně stejné.
Zanícené mikroglie vykazují odlišnou genovou expresi
Tento experiment začal vystavením 8- až 10týdenních myší Black 6 lipopolysacharidům (LPS) po dobu jednoho týdne, aby došlo k vyvolání neurozánětu. Analýza genové exprese odhalila, že z 20 nejvíce regulovaných genů plných osm souviselo s odstraňováním zbytků (fagocytóza), včetně genů souvisejících s komplementem 1q, sloučeninou související se synaptickým prořezáváním. Dalších pět regulovaných genů souviselo se senescencí.
Tato zjištění byla potvrzena zkoumáním lyzosomálních a aktivačních markerů. Mikroglie u myší vystavených LPS se významně více podílely na fagocytóze a byly také více senescentní podle biomarkeru p16, který byl u aktivních mikroglií významně zvýšen. Další zkoumání ukázalo, že senescentní mikroglie u myší vystavených LPS měly určité morfologické odlišnosti od senescentních mikroglií v kontrolní skupině. Aktivita astrocytů byla také zvýšena LPS. Zajímavé je, že tato fagocytóza se zdála být omezena pouze na excitační, nikoli inhibiční synapse, které nebyly touto chemickou látkou ovlivněny.
Senolytika se jeví jako účinná
Jak se očekávalo, léčba LPS vedla k měřitelným úrovním poklesu kognitivních funkcí. Myši, kterým byl podán LPS, byly méně schopné navigovat v Y-bludišti, méně se zajímaly o nové objekty a méně ochotně navigovaly v otevřeném prostoru. Nicméně léčba senolytickou sloučeninou ABT-737 tento pokles zvrátila, takže většina jejich měření byla nerozlišitelná od měření kontrolní skupiny.
Toto zlepšení nebylo způsobeno přínosy v neurozánětu; více základních zánětlivých biomarkerů, včetně biomarkerů SASP, nebylo ABT-737 ovlivněno. Místo toho ovlivnilo markery přímoji související se senescencí, jako jsou p16 a p21. Tato redukce byla doprovázena snížením počtu senescentních mikroglií v hippocampech těchto myší.
Nejdůležitější je, že léčba ABT-737 zřejmě dosáhla svého cíle. Fagocytóza excitačních synapsí byla u léčených myší snížena, ačkoli, stejně jako u behaviorální analýzy, ne všechny markery byly sníženy na úroveň kontrolní skupiny. Počet dendritických trnů, který se snižuje s LPS, byl obnoven pomocí ABT-737 a neuroplasticita, měřená postsynaptickým potenciálem, se také zdála být částečně obnovena.
Tyto experimenty používaly myši, které byly léčeny zánětlivou sloučeninou, nikoli staré myši. Další práce bude muset být provedena, aby se zjistilo, zda ABT-737 nebo jakékoli jiné senolytikum je schopno zmírnit pokles kognitivních funkcí způsobený senescentními mikrogliemi v kontextu stárnutí.