Charakteristické znaky stárnutí kmenových buněk: Pět klíčových aspektů
V časopise Cell Stem Cell navrhla trojice recenzentů pět specifických charakteristických znaků, které se týkají stárnutí kmenových buněk.
Funkční spíše než molekulární přístup
Tato recenze začíná poznámkou, že její klasifikace se zaměřuje na fyzické rysy a celkové chování spíše než na to, co se děje biochemicky. Důvodem je, že charakteristické znaky stárnutí jsou z velké části univerzální napříč buňkami; věci jako genomová nestabilita, epigenetické změny, mitochondriální dysfunkce a ztráta proteostázy ovlivňují každou buňku v těle, nejen kmenové buňky. Kromě toho se tyto molekulární markery mezi buňkami značně liší; zatímco v budoucí práci zaměřené na jednotlivé populace se jimi jistě bude muset zabývat, tito recenzenti se snaží poskytnout široké pochopení spíše než podrobnou analýzu.
Proto se tato práce zaměřuje na to, co kmenové buňky dělají ve svých rolích a jak přežívají a proliferují. Navrhují pět klíčových charakteristických znaků, jejichž změny jsou pro stárnutí kmenových buněk zásadní: klidový stav (quiescence), schopnost samoobnovy (self-renewal propensity), buněčné osudy (cell fates), odolnost (resilience) a heterogenita (heterogeneity).
Klidový stav (Quiescence)
Většina kmenových buněk se aktivně nedělí [1]. Místo toho zůstávají v klidovém stavu, nečinně vyčkávají na nějakou událost, která by je podnítila k akci. Některé populace kmenových buněk jsou výjimky; například kůže se neustále obnovuje [2].
Klidový stav může být narušen v obou směrech. Pokud je klidový stav příliš hluboký, buňky se pomalu probouzejí; bylo zjištěno, že to narušuje regeneraci svalů, protože kmenové buňky zodpovědné za doplňování svalové tkáně (MuSC) produkují příliš málo funkčních potomků [3], což je problém, který se vyskytuje také v mozku [4] a kostní dřeni [5]. Na druhou stranu, mělký klidový stav vede k selhání samoobnovy populací kmenových buněk, což vede k vyčerpání kmenových buněk [6].
Samoobnova (Self-renewal)
Změny v samoobnově jsou podle tohoto rámce samostatným charakteristickým znakem. Stejně jako u klidového stavu i zde existují problémy v obou směrech. S věkem se některé buňky, jako jsou hematopoetické kmenové buňky (HSC), replikují na více kmenových buněk, které se správně nediferencují na somatické buňky, což vede k hromadění nepotřebných buněk [7].
Na druhou stranu, buňky, které se nedokáží správně replikovat a diferencují se pouze na somatické buňky, se postupně vyčerpají. To se děje v mnoha tkáních, včetně mozku [4], a souvisí to s nádorovým supresorem p16 souvisejícím se stárnutím [8].
Recenzenti zde poznamenávají, že vztahy mezi kmenovými a somatickými buňkami nebyly plně prozkoumány a mohou se značně lišit podle tkáně; některé diferencované buňky se například mohou vrátit do stavu podobného kmenové buňce a tato schopnost může být narušena stárnutím.
Změněný buněčný osud (Altered cell fate)
Tato práce zdůrazňuje tři způsoby, jak se může diferenciace s věkem pokazit. Za prvé, multipotentní kmenové buňky mohou produkovat příliš mnoho jednoho typu buněk a nedostatek jiného. Bylo dobře zdokumentováno, že k tomu dochází u HSC, s řadou poruch souvisejících s věkem, jako je trombóza, jako výsledek [9].
Druhým problémem je, když se kmenové buňky začnou dělit na buňky, kterými se neměly stát. K tomu dochází ve svalové tkáni; diferencované buňky, které se měly stát funkčními svalovými buňkami, se místo toho stávají fibrotickými [10]. K tomu dochází také u HSC, o kterých je známo, že se s věkem mění na tukovou tkáň spíše než na funkční kostní dřeň [11].
Třetím problémem je samozřejmě rakovina. Recenzenti poznamenávají, že mutace, které vedou k dalším problémům s kmenovými buňkami, vedou také k rakovině.
Odolnost (Resilience)
Odolnost je schopnost buněk kompenzovat stresy a tato schopnost se s věkem snižuje. Například střevní kmenové buňky starších myší jsou mnohem náchylnější k odumření apoptózou, když jsou vystaveny nízkým dávkám radiace [12]. Tato ztráta odolnosti také vede ke smrti v běžných situacích, jako je dělení, což je jev známý jako mitotická katastrofa [13].
Někdy nežádoucí buňky získají odolnost namísto toho, aby ji ztratily, což zhoršuje problémy se samoobnovou. Nekonečně se samoobnovující HSC, například, bylo zjištěno, že mají lepší mitochondriální produkci energie než jejich funkční protějšky [14].
Heterogenita (Heterogeneity)
Odlišnost mezi jednotlivými kmenovými buňkami se s věkem mění. V důsledku akumulace mutací se tato heterogenita během dospělosti zvyšuje a recenzenti poznamenávají, že to může zvýšit heterogenitu všech ostatních charakteristických znaků; některé kmenové buňky mohou být méně nebo více odolné a ochotné se samoobnovovat než jiné [15].
Nicméně s opravdu pokročilým věkem přežije jen několik klonů a heterogenita dramaticky klesá. Literatura zatím nemá úplné vysvětlení, proč k tomu dochází. Recenzenti naznačují, že je to způsobeno tím, že některé mutace dokáží překonat jiné, zejména ve stárnoucím prostředí [16]. Rozsah, v jakém mutace ovlivňují stárnutí, také ještě není plně pochopen.
Stejně jako charakteristické znaky stárnutí, těchto pět širokých charakteristických znaků stárnutí kmenových buněk má sloužit jako vodítko pro pochopení jak stárnutí, tak omlazení. Účinnost intervencí, které mohou zvrátit některé aspekty stárnutí kmenových buněk, včetně základních intervencí, jako je dietní omezení a cvičení, spolu s pokročilejšími přístupy, jako je zavádění faktorů ovlivňujících mezibuněčnou komunikaci nebo nahrazování kmenových buněk v jejich niku, může být posuzována podle jejich dopadů na tyto charakteristické znaky.
Literatura
[1] Marescal, O., & Cheeseman, I. M. (2020). Cellular mechanisms and regulation of quiescence. Developmental cell, 55(3), 259-271. [2] Giangreco, A., Qin, M., Pintar, J. E., & Watt, F. M. (2008). Epidermal stem cells are retained in vivo throughout skin aging. Aging cell, 7(2), 250-259. [3] Benjamin, D. I., Brett, J. O., Both, P., Benjamin, J. S., Ishak, H. L., Kang, J., … & Rando, T. A. (2023). Multiomics reveals glutathione metabolism as a driver of bimodality during stem cell aging. Cell metabolism, 35(3), 472-486. [4] Bast, L., Calzolari, F., Strasser, M. K., Hasenauer, J., Theis, F. J., Ninkovic, J., & Marr, C. (2018). Increasing neural stem cell division asymmetry and quiescence are predicted to contribute to the age-related decline in neurogenesis. Cell reports, 25(12), 3231-3240. [5] Hammond, C. A., Wu, S. W., Wang, F., MacAldaz, M. E., & Eaves, C. J. (2023). Aging alters the cell cycle control and mitogenic signaling responses of human hematopoietic stem cells. Blood, 141(16), 1990-2002. [6] Chakkalakal, J. V., Jones, K. M., Basson, M. A., & Brack, A. S. (2012). The aged niche disrupts muscle stem cell quiescence. Nature, 490(7420), 355-360. [7] Sun, D., Luo, M., Jeong, M., Rodriguez, B., Xia, Z., Hannah, R., … & Goodell, M. A. (2014). Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell stem cell, 14(5), 673-688. [8] Molofsky, A. V., Slutsky, S. G., Joseph, N. M., He, S., Pardal, R., Krishnamurthy, J., … & Morrison, S. J. (2006). Increasing p16 INK4a expression decreases forebrain progenitors and neurogenesis during ageing. Nature, 443(7110), 448-452. [9] Poscablo, D. M., Worthington, A. K., Smith-Berdan, S., Rommel, M. G., Manso, B. A., Adili, R., … & Forsberg, E. C. (2024). An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis. Cell, 187(12), 3090-3107. [10] Brack, A. S., Conboy, M. J., Roy, S., Lee, M., Kuo, C. J., Keller, C., & Rando, T. A. (2007). Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science, 317(5839), 807-810. [11] Moerman, E. J., Teng, K., Lipschitz, D. A., & Lecka‐Czernik, B. (2004). Aging activates adipogenic and suppresses osteogenic programs in mesenchymal marrow stroma/stem cells: the role of PPAR‐γ2 transcription factor and TGF‐β/BMP signaling pathways. Aging cell, 3(6), 379-389. [12] Martin, K., Potten, C. S., Roberts, S. A., & Kirkwood, T. B. L. (1998). Altered stem cell regeneration in irradiated intestinal crypts of senescent mice. Journal of cell science, 111(16), 2297-2303. [13] Castedo, M., Perfettini, J. L., Roumier, T., Andreau, K., Medema, R., & Kroemer, G. (2004). Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene, 23(16), 2825-2837. [14] Watanuki, S., Kobayashi, H., Sugiura, Y., Yamamoto, M., Karigane, D., Shiroshita, K., … & Takubo, K. (2024). SDHAF1 confers metabolic resilience to aging hematopoietic stem cells by promoting mitochondrial ATP production. Cell Stem Cell, 31(8), 1145-1161. [15] Yang, D., & de Haan, G. (2021). Inflammation and aging of hematopoietic stem cells in their niche. Cells, 10(8), 1849. [16] Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N., Dawson, K. J., Mende, N., Calderbank, E. F., … & Campbell, P. J. (2022). Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature, 606(7913), 343-350.