Vliv metabolismu glykogenu na hromadění tau proteinu a neurodegenerativní onemocnění: Nové objevy a potenciální terapie
Vědci prokázali, že abnormální metabolismus glykogenu v neuronech souvisí s hromaděním škodlivého tau proteinu. Studie naznačuje, že kalorická restrikce, genetické intervence a malé molekuly by mohly pomoci [1].
Glykogen a mozek
Abnormální agregace mikrotubulárního proteinu tau (MAPT), neboli jednoduše tau proteinu, je charakteristickým znakem několika neurodegenerativních onemocnění [2]. Nejznámější z nich je Alzheimerova choroba, při níž poškozuje neurony akumulace tau ve formě hyperfosforylovaných neurofibrilárních spletí (NFTs).
Další, méně známou, charakteristikou mnoha z těchto onemocnění je abnormální metabolismus a akumulace glykogenu [3]. Glykogen je zásobní forma glukózy, kterou tělo používá jako zdroj energie, když jsou hladiny živin nízké. Nejvíce se nachází v játrech a svalech, ale mozkové buňky (převážně astrocyty, ale i neurony) také obsahují malá množství.
Narušený metabolismus glykogenu v neuronech poškozuje učení a paměť, zatímco dietní restrikce (DR) je známá tím, že prodlužuje život a oddaluje neurodegeneraci u zvířecích modelů neurodegenerativních onemocnění. V této nové studii publikované v časopise Nature Metabolism se vědci z Buck Institute for Research on Aging pokusili pochopit, jak tyto dva fakty mohou být propojeny.
Kalorická restrikce prodlužuje život
Autoři začali se dvěma modely octomilek rodu Drosophila. Jeden vykazoval zrychlenou akumulaci tau proteinu divokého typu, zatímco druhý zahrnoval známou mutaci v MAPT (R406W), která u lidí způsobuje závažné familiární onemocnění zvané frontotemporální lobární degenerace s tau inkluzemi (FTLD-tau).
Mouchy byly buď volně krmeny, nebo měly omezený příjem kalorií. DR významně prodloužila životnost i u zdravých kontrol. U dvou modelů onemocnění byl účinek ještě dramatičtější. DR téměř úplně obnovila životnost u much s aberantní akumulací tau divokého typu a u much nesoucích mutaci byl rozdíl vysoce významný. V souladu s tím u DR much dramaticky klesla úroveň neuronální smrti.
Proteomická analýza mozků much odhalila, že dráhy související s metabolismem tuků a glykogenu patřily mezi ty, které byly DR nejdrastičtěji změněny, a hladiny glykogenu byly skutečně zvýšené v mozcích tauopatických much.
Zajímavé však je, že DR zřejmě nezměnila celkové hladiny glykogenu, přestože měla zjevně silný příznivý dopad. Výzkumníci se domnívají, že důležitá může být rychlost obratu glykogenu. Enzymy zapojené do tohoto obratu, včetně glykogen fosforylázy (GlyP), byly u mutantních much na DR zvýšeně exprimovány. Nadměrná exprese GlyP prodloužila životnost mutantních much téměř o 70 % a drasticky snížila neuronální smrt.
Více antioxidantů jako klíč?
Vědci použili metabolomiku a RNA sekvenování ke studiu molekulárních účinků upregulace GlyP. Překvapivě byly dráhy pro produkci energie, konkrétně glykolýza a cyklus kyseliny citrónové, skutečně downregulovány. Místo toho byla glukóza z rozloženého glykogenu přesunuta do pentózofosfátové dráhy (PPP). Její primární funkcí je generování antioxidantů: molekul, které bojují proti oxidačnímu stresu. Reaktivní formy kyslíku (ROS) byly skutečně významně sníženy v mozcích much se zvýšeným rozkladem glykogenu.
Podle vědců to může alespoň částečně vysvětlovat přínosy DR a upregulace GlyP. V souladu s touto hypotézou zablokování PPP malou molekulou zrušilo ochranné účinky rozkladu glykogenu. Tým také úspěšně znovu vytvořil účinky genetické nadměrné exprese GlyP použitím jiné malé molekuly, 8-Bromo-cAMP, k aktivaci dráhy produkující GlyP.
Vláčení kruhu: Tau protein a glykogen
Tým poté provedl experimenty in vitro na lidských neuronech odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSCs), které byly získány od pacientů s FTLD-tau. Geneticky korigované buňky od stejných dárců byly použity jako kontroly. Výzkumníci prokázali zvýšenou akumulaci glykogenu v buňkách FTLD-tau a také testovali mechanismus záchrany nadměrnou expresí lidské verze enzymu rozkládajícího glykogen (PYGB) v nemocných lidských neuronech. To snížilo abnormální akumulaci glykogenu a obnovilo množství mitochondrií, které s touto nemocí klesá.
Důležité je, že pomocí těchto lidských neuronů tým ukázal, že tau protein a glykogen se v buňkách lokalizují společně a fyzicky interagují, což podporuje hypotézu, že přímá interakce mezi těmito dvěma může být součástí problému. Autoři se domnívají, že to může vytvořit škodlivý bludný kruh, ve kterém vazba tau podporuje akumulaci glykogenu, což zase zhoršuje tau patologii a oxidační stres.
„Naše zjištění naznačují, že glykogen je více než jen metabolická zásobárna – může fungovat jako lepící past na tau, vytvářející nebezpečnou zpětnou vazbu, kde tau podporuje hromadění glykogenu a glykogen zase živí agregaci tau,“ řekl Dr. Pankaj Kapahi, odpovídající autor studie, pro Lifespan.io. „Přerušení tohoto cyklu by mohlo otevřít novou terapeutickou frontu v boji proti Alzheimerově chorobě.“
Literatura
[1] Bar, S., Wilson, K. A., Hilsabeck, T. A., Alderfer, S., Dammer, E. B., Burton, J. B., … & Kapahi, P. (2025). Neuronal glycogen breakdown mitigates tauopathy via pentose-phosphate-pathway-mediated oxidative stress reduction. Nature Metabolism, 1-17. [2] Goedert, M., Eisenberg, D. S., & Crowther, R. A. (2017). Propagation of tau aggregates and neurodegeneration. Annual review of neuroscience, 40(1), 189-210. [3] Mann, D. M. A., Sumpter, P. Q., Davies, C. A., & Yates, P. O. (1987). Glycogen accumulations in the cerebral cortex in Alzheimer’s disease. Acta neuropathologica, 73, 181-184.