Obnova regenerační schopnosti savců: Role ALDH1A2 v regeneraci ušního lalůčku
V dnešním článku s otevřeným přístupem vědci tvrdí, že regenerace vnější, viditelné ušní tkáně je užitečnou oblastí zájmu pro pochopení toho, proč jsou savci omezeni ve své regenerační kapacitě. Druhy jako mloci a zebřičky dokážou regenerovat končetiny a vnitřní orgány, a vědci by rádi pochopili, jak tuto schopnost umožnit u savců. Ucho je v tomto ohledu zajímavé, protože někteří savci jsou schopni regenerace ušní tkáně, zatímco jiní nikoli, což poskytuje výchozí bod pro bližší srovnání relevantní biochemie mezi podobnějšími druhy. Myši nejsou schopny regenerace ušní tkáně, proto je značkování uší běžným způsobem identifikace zvířat používaným v laboratořích. Zajímavé je, že takto byla objevena výjimečná regenerační kapacita MRL myší – zářezy v uších se zhojily.
Mechanismus regenerace ušní tkáně
Toto vede k pokroku, o kterém se dnes píše, ve kterém vědci identifikovali mechanismy, které umožňují některým savcům regenerovat ušní tkáň. Podařilo se jim reprodukovat tento výsledek u myší prostřednictvím zvýšené exprese ALDH1A2 a následných změn v chování fibroblastů v poraněných tkáních. U většiny savců se po zranění namísto úplné regenerace ztracené tkáně tvoří jizva. Fibroblasty jsou buňky zodpovědné za ukládání extracelulární matrice, která tvoří jizvu. Jiné linie práce poukázaly na rozdíly v chování makrofágů a senescentních buněk u druhů s různou regenerační kapacitou, a všechny tyto buněčné populace se složitě ovlivňují po zranění a během regenerace. Úplný obraz je stále třeba ustavit, ale tento výzkum nadměrné exprese ALDH1A2 má praktické důsledky pro lidskou regenerativní medicínu; zde může být základ pro formy terapie.
Reaktivace regenerace savců zapnutím evolučně deaktivovaného genetického přepínače
Regenerace je dobře zachována u některých živočišných linií, ale během evoluce a speciační byla u mnoha jiných ztracena. Identifikace kauzálního mechanismu, který je základem selhání regenerace u savců prostřednictvím komparativních strategií, je obvykle komplikována velkou fylogenetickou vzdáleností od vysoce regeneračních druhů (většinou nižších obratlovců). Zkoumání principů ve vývoji regenerace vyžaduje orgán se snadnou dostupností a rozmanitými regeneračními kapacitami. Jedním takovým savčím orgánem je ušní boltec, který se vyvinul k usměrňování zvuku z okolního prostředí pro lepší rozlišení mezi okolním hlukem a predátory nebo kořistí. Ušní boltec obsahuje komplexní tkáně, jako je kůže a chrupavka, a vykazuje pozoruhodnou rozmanitost ve schopnosti regenerovat díry plné tloušťky proražené tímto orgánem u placentálních savců.
Provedením srovnání mezi regeneračními druhy (králíky, kozami a africkými ostrozubkami) a neregeneračními druhy (myšmi a krysami) bylo zjištěno, že selhání regenerace u myší a krys nebylo způsobeno narušením tvorby a proliferace blastému vyvolané ztrátou tkáně. Jednobuněčné RNA sekvenování a prostorové transkriptomické analýzy králíků a myší identifikovaly reakci fibroblastů indukovaných zraněním (WIFs) jako klíčový rozdíl mezi regenerujícím a neregenerujícím ušním boltcem.
Studie nadměrné exprese genů zjistily, že Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member A2 (Aldh1a2), kódující enzym omezující rychlost pro syntézu retinové kyseliny (RA) z retinaldehydu, byl dostatečný k záchraně regenerace ušního boltce u myší. Aktivace Aldh1a2 po zranění korelovala s regenerační kapacitou testovaných druhů. Dále bylo prokázáno, že nedostatečná exprese Aldh1a2, spolu se zvýšenou aktivitou dráhy degradace RA, přispěla k nedostatečné produkci RA po zranění a nakonec k selhání regenerace. Exogenní doplnění RA – ale nikoli syntetického prekurzoru retinolu – bylo dostatečné k indukci regenerace nasměrováním WIFs k tvorbě nových tkání ušního boltce. Inaktivace více regulačních prvků spojených s Aldh1a2 odpovídala za nedostatek Aldh1a2 závislý na zranění u myší a krys. Důležité je, že aktivace Aldh1a2 byla dostatečná k podpoře regenerace ušního boltce u transgenních myší.
Tyto objevy otevírají nové možnosti pro pochopení a potenciální manipulaci s regeneračními procesy u savců, což by mohlo mít významné důsledky pro regenerativní medicínu u lidí.
Odkaz na vědecký článek: https://doi.org/10.1126/science.adp0176