LAG-3, receptor na T buňkách, funguje jako kontrolní bod, který potlačuje aktivitu T buněk. V kontextu autoimunitních onemocnění se ukazuje jako zajímavý cíl pro potenciální terapie, přestože jeho účinnost jako protinádorové léčby nebyla dostatečná. Nedávný výzkum odhalil mechanistický pohled na funkci LAG-3 a vedl k vývoji bispecifické protilátky, která by mohla potlačit nadměrnou aktivitu T buněk.
LAG-3 jako imunitní kontrolní bod
T buňky disponují jak T-buněčnými receptory (TCR), tak kontrolními body. TCR, ačkoliv jsou uzpůsobeny tak, aby se na ně navázaly části napadajících bakterií nebo virů a aktivovaly T buňku, jsou u autoimunitních onemocnění aktivovány vlastními bílkovinami těla. Kontrolní body, jako je LAG-3, jsou rovněž aktivovány specifickými signalizačními partnery, ale když k tomu dojde, mají opačný účinek než TCR, potlačují aktivitu T buňky. Molekuly spouštějící TCR musí být T-buněčným receptorům prezentovány jinou sadou imunitních buněk, které pohlcují cizí (např. mikrobiální) nebo tělesné látky, aby na svém povrchu, prostřednictvím proteinových skupin zvaných hlavní histokompatibilní komplexy (MHC-II), zobrazily pouze malé proteinové fragmenty, které aktivují daný TCR.
Mechanisticky výzkumný tým zjistil, že blízkost LAG-3 umožňuje jeho volné přilnutí k části T-buněčného receptoru zvané CD3ε. Bylo zjištěno, že toto připojení dostatečně táhne za CD3ε, aby narušilo jeho interakci s enzymem zvaným Lck, který je klíčový pro aktivaci T buněk. MHC-II se teoreticky může připojit k LAG-3 a TCR současně, ale ne dostatečně často, aby maximalizovalo schopnost LAG-3 potlačovat T buňky.
LAG-3 v porovnání s PD-1 a vývoj bispecifické protilátky
LAG-3 vypíná T buňky, ale méně snadno kvůli svým prostorovým požadavkům než jiný kontrolní bod zvaný PD-1. Tato vlastnost činí inhibitory LAG-3 slabšími v protinádorové léčbě než protilátkové léčby inhibující PD-1, které se staly základem, ale pravděpodobně lepší, když je imunitní systém přehnaně aktivní a pro maximální bezpečný účinek je nutné cílené potlačení T buněk. Na základě svého objevu kritické role blízkosti TCR ve funkci LAG-3 výzkumný tým navrhl molekulu, která vynucuje blízkost LAG-3/TCR, aby dosáhla lepší inhibice TCR závislé na LAG-3 a potlačení reakcí T buněk. Jejich „bispecifická“ protilátka držela LAG-3 a T-buněčný receptor pohromadě silněji než MHC-II a bez závislosti na něm.
Potenciál v léčbě autoimunitních onemocnění
Bispecifická protilátka, pojmenovaná LAG-3/TCR Bispecific T cell Silencer neboli BiTS, silně potlačila reakce T buněk a zmírnila zánětlivé poškození buněk produkujících inzulín u myší léčených BiTS s verzí diabetu 1. typu. V autoimunitních modelech hepatitidy léčba BiTS snížila infiltraci T buněk a poškození jater. Jelikož modely diabetu a hepatitidy byly z velké části poháněny jedním typem T buněk (CD8+), tým také použil myší model roztroušené sklerózy, o němž je známo, že je poháněn druhým hlavním typem T buněk (CD4+). Tým léčil myši náchylné k rozvoji roztroušené sklerózy krátkodobou preventivní léčbou BiTS před nástupem příznaků onemocnění a myši léčené BiTS měly snížené onemocnění podle standardního měření.
Odkaz na zprávu: https://www.eurekalert.org/news-releases/1089253