Kondice kožních fibroblastů a jejich souvislost s fyzickou a funkční schopností: Nové poznatky
V časopise Aging Cell popsal tým výzkumníků, jak souvisí zdraví kožních fibroblastů s fyzickou a funkční schopností člověka.
Křehkost, kapacita a kožní buňky
Tato práce začíná vysvětlením definic křehkosti a kapacity. Světová zdravotnická organizace ji definuje jako celkový stav snížené síly, vytrvalosti a fyziologických funkcí, které zvyšují riziko nepříznivých zdravotních následků a vedou k závislosti [1]. Vnitřní kapacita, ačkoliv je obtížné ji měřit, odkazuje na soubor funkčních vlastností, které definují celkové zdraví [2]. Tyto metriky vedou k lepšímu pochopení toho, jak je někdo obecně zdravý, než pouhé chronologické stáří.
Mezi jinými „hodinami“, jako jsou epigenetické hodiny, a biomarkery funkčnosti však existuje mezera. Autoři tohoto článku se zaměřují na „gerofyzikální“ přístup, který tyto dva pojmy propojuje [3].
Tato studie se zaměřuje na kožní buňky (fibroblasty) z několika dobrých důvodů. Kůže se samozřejmě snadno měří ve srovnání s jinými částmi těla a fibroblasty zachovávají jak funkci, tak strukturu mnoha typů tkání [4]. Předchozí práce zjistila, že fibroblasty hrají významnou roli v imunitních reakcích [5] a metabolické regulaci [6]. Tyto buňky byly intenzivně studovány v souvislosti se stárnutím, včetně epigenetiky a transkriptomiky, jako jsou s věkem související vlákna mRNA [7]. Tito výzkumníci však poznamenávají, že nikdo dříve nespojoval buněčné biomarkery stárnutí s metrikami vnitřní kapacity.
Některé biomarkery jsou výmluvnější než jiné
Tato studie využila vzorky kůže od 133 dobrovolníků obou pohlaví z kohorty INSPIRE-T. Jejich věk se pohyboval od 20 do 96 let, zahrnující zdravé, pre-křehké a křehké stavy.
První část této studie kultivovala tyto fibroblasty in vitro a porovnávala chronologický věk s různými biomarkery. Jak se očekávalo, rychlost proliferace fibroblastů se s věkem zpomalovala a markery poškození DNA se zvyšovaly spolu s markerem senescence p16 a zánětlivým faktorem IL-6. Zajímavé je, že tato studie neprokázala žádnou statisticky významnou korelaci mezi chronologickým věkem a mnoha dalšími markery senescence, včetně SA-β-gal. Nicméně starší buňky skutečně exprimovaly více SA-β-gal, když byly vystaveny stresoru doxorubicinu.
V další části této studie se vědci zaměřili na tři klíčové aspekty funkce fibroblastů: strukturu tkání, imunitní odpovědi a metabolickou regulaci (SIM) spolu se senescencí. Jednalo se o biomarkerovou analýzu, zaměřenou na několik klíčových biomarkerů v každé z těchto domén: celkem 31.
Vědci poté použili statistické měření nazývané Mahalanobisova vzdálenost k vyjádření homeostatické dysregulace: jak se biomarkery člověka liší od normální základní úrovně. Jak se očekávalo, toto měření silně korelovalo s chronologickým věkem a výzkumníci naznačují, že může být použito jako biomarker stárnutí.
Výzkumníci se podrobněji podívali na to, jak korelují indexy S, I a M navzájem. Zjistili, že zatímco mnoho aspektů struktury, jako je MMP1, se nezdálo být úzce souvisejících se stárnutím, jiné ano, včetně Periostinu a TIMP1. Výzkumníci naznačují, že tyto metriky jsou úzce spjaty se změnami extracelulární matrice souvisejícími s věkem.
Produkce cytokinů, jak se očekávalo, je s věkem výrazně zvýšena, včetně IL-6. Další dobře známé zánětlivé sloučeniny, jako je TGF-β, byly ve většině vzorků nedetekovatelné. Zajímavé je, že stárnutí zvyšuje citlivost zánětu na virovou infekci, ačkoli účinek tohoto zánětu může být negativní.
Souhrnná zjištění a budoucí směry
Zkoumání metabolismu odhalilo s věkem klesající účinnost mitochondriálního dýchání a antioxidační geny byly z velké části upregulovány v reakci na zvýšený oxidativní stres. Opět se objevily některé zajímavé negativní výsledky: SIRT1 a geny NRF nebyly v této studii shledány významně korelovanými se stárnutím.
Přímé porovnání každého z těchto biomarkerů s vnitřní kapacitou přineslo klíčová zjištění. Periostin byl opět označen za významného přispěvatele k funkčnímu stárnutí, stejně jako CD36 a markery mitochondriálního dýchání. Výzkumníci se domnívají, že jejich celková analýza SIM umožňuje holistický přístup, který poskytuje podrobnou analýzu mnoha aspektů stárnutí.
Periostin je v literatuře znám jako klíčový pro hojení ran [8], ale v souvislosti se stárnutím se o něm málo diskutovalo. Ačkoli výzkumníci přímo nenaznačují, že by byl vhodným cílem pro budoucí intervence, a nemohou v této práci prokázat, že má kauzální vztah, pozdější práce by mohla prozkoumat, zda je či není platným cílem.
Výzkumníci upozorňují na omezení této studie: z omezeného počtu kožních buněk bylo provedeno značné množství analýz a biopsie mohly být špatně reprezentativní pro osoby, od nichž byly odebrány. Vnější faktory, jako je životní styl a prostředí, nemohly být zohledněny. K dalšímu zdokonalení této analýzy SIM by bylo nutné využít větší kohorty.
Literatura
[1] Beard, J. R., Officer, A., De Carvalho, I. A., Sadana, R., Pot, A. M., Michel, J. P., … & Chatterji, S. (2016). The World report on ageing and health: a policy framework for healthy ageing. The lancet, 387(10033), 2145-2154.
[2] Gonzalez-Bautista, E., & Beard, J. R. (2023). The Challenge of Measuring Intrinsic Capacity. The journal of nutrition, health & aging, 27(10), 806-807.
[3] Kemoun, P. H., Ader, I., Planat-Benard, V., Dray, C., Fazilleau, N., Monsarrat, P., … & Casteilla, L. (2022). A gerophysiology perspective on healthy ageing. Ageing research reviews, 73, 101537.
[4] Plikus, M. V., Wang, X., Sinha, S., Forte, E., Thompson, S. M., Herzog, E. L., … & Horsley, V. (2021). Fibroblasts: Origins, definitions, and functions in health and disease. Cell, 184(15), 3852-3872.
[5] Haniffa, M. A., Wang, X. N., Holtick, U., Rae, M., Isaacs, J. D., Dickinson, A. M., … & Collin, M. P. (2007). Adult human fibroblasts are potent immunoregulatory cells and functionally equivalent to mesenchymal stem cells. The Journal of Immunology, 179(3), 1595-1604.
[6] Zhao, X., Psarianos, P., Ghoraie, L. S., Yip, K., Goldstein, D., Gilbert, R., … & Liu, F. F. (2019). Metabolic regulation of dermal fibroblasts contributes to skin extracellular matrix homeostasis and fibrosis. Nature metabolism, 1(1), 147-157.
[7] Tsitsipatis, D., Martindale, J. L., Mazan‐Mamczarz, K., Herman, A. B., Piao, Y., Banskota, N., … & Gorospe, M. (2023). Transcriptomes of human primary skin fibroblasts of healthy individuals reveal age‐associated mRNAs and long noncoding RNAs. Aging Cell, 22(11), e13915.
[8] Elliott, C. G., Wang, J., Guo, X., Xu, S. W., Eastwood, M., Guan, J., … & Hamilton, D. W. (2012). Periostin modulates myofibroblast differentiation during full-thickness cutaneous wound repair. Journal of cell science, 125(1), 121-132.