Výzkum regenerace tkání u savců: Cesta k novým terapiím
Vědci nedávno analyzovali rozdíly mezi druhy savců, které dokážou regenerovat ušní tkáň po zranění, a těmi, které tuto schopnost nemají. Jejich zjištění by mohla otevřít cestu k novým regenerativním terapiím [1].
Mnoho živočišných druhů má úžasné regenerační schopnosti. Na jedné straně spektra jsou ploštěnky: rozkrájejte je a z každého kousku vyroste plně vyvinutý jedinec. Dokonce i složitější zvířata, jako jsou obojživelníci, dokážou plně regenerovat končetiny. Savci však tuto schopnost z velké části ztratili. Kdybychom jen dokázali „naučit“ lidské tkáně regenerovat, otevřelo by to zcela nové obzory pro anti-aging terapie.
Je zajímavé, že někteří savci si zachovali určitý regenerační potenciál. Například králíci dokážou plně regenerovat poškozenou tkáň vnějšího ucha (ušního boltce), zatímco myši a krysy nikoli. V nové studii publikované v časopise Science se tým čínských vědců rozhodl zjistit, co tyto druhy v oblasti regenerace odlišuje.
Hlavní regulátor regenerace
Nejprve udělali otvory do uší tří regenerujících druhů (králíků, koz a afrických bodlinatých myší) a dvou neregenerujících (laboratorních myší a krys). Jak se očekávalo, v první skupině se zraněná ucha plně zregenerovala, včetně chrupavky. U myší a krys se však zahojily pouze okraje rány a díra zůstala.
Tým však učinil klíčové pozorování: počáteční fáze byly překvapivě podobné. Oba druhy vytvořily blastém: masu dříve specializovaných buněk, jako jsou kožní a svalové buňky, které se dediferencovaly do stavu podobnějšího kmenovým buňkám, aby usnadnily regeneraci, a zpočátku vykazovaly robustní buněčnou proliferaci. Rozdíl byl v tom, že u neregenerujících druhů byl proces slabší a brzy ustal.
To ukázalo, že selhání u myší a krys nebylo neschopností zahájit regenerační proces, ale neschopností jej udržet. Dále se výzkumníci zaměřili na nalezení molekulárních příčin těchto rozdílů v regenerační kapacitě.
Pomocí nejmodernějších technik, včetně sekvenování RNA jednotlivých buněk (scRNA-seq) a prostorové transkriptomiky, na hojící se ušní tkáni, provedl tým hluboké srovnání mezi králíky a myšmi. Nejvýznamnější rozdíly v genové expresi byly nalezeny ve fibroblastech indukovaných ranou (WIFs), subpopulaci fibroblastů, která se objevila pouze po poškození tkáně u obou druhů.
Vědci se nakonec zaměřili na devět genů spojených s regenerací (RAGs), které byly rozdílně exprimovány v WIFs regenerujících a neregenerujících druhů, a provedli sérii experimentů, při nichž nadměrně exprimovali některé z nejlepších kandidátů u myší pomocí virového přenosu. Jeden gen, Aldh1a2, byl dostatečný k úplnému obnovení regenerace ušního boltce. Tým poté potvrdil pomocí RNA analýzy, že Aldh1a2 byl silně aktivován po zranění u králíků, koz a afrických bodlinatých myší, ale byl sotva detekovatelný u myší a krys.
Tento gen produkuje aldehyddehydrogenázu 1 rodiny A2, enzym omezující rychlost syntézy kyseliny retinové (RA), známého regeneračního faktoru. Prekurzorem kyseliny retinové je vitamin A (retinol).
Systémová léčba myší kyselinou retinovou posílila regeneraci ucha. Retinol naopak tento účinek neměl, protože v syntéze kyseliny retinové leží proti proudu od ALDH1A2. Naopak, blokování syntézy RA u králíků narušilo jejich přirozenou schopnost regenerace.
Evoluční kompromis
Výzkum se poté přesunul od biologické otázky k evoluční: proč myši a krysy ztratily schopnost aktivovat Aldh1a2 během evoluce? Vědci zjistili, že králíci mají několik aktivních zesilovačů, které zvyšují transkripci Aldh1a2 po zranění. Zatímco DNA pro tyto zesilovače existuje u myší a krys, v průběhu času se v ní nahromadily mutace, které je učinily nefunkčními.
Nakonec vědci vytvořili linii transgenních myší vložením jediného funkčního králičího zesilovače do myšího genomu, aby kontrolovali vlastní gen Aldh1a2 u myši. Reaktivace dráhy RA „transformovala neregenerační odpověď na odpověď podobnou králíkovi a nasměrovala WIFs k tvorbě nových tkání,“ uvádí se v článku.
Autoři navrhují zajímavou evoluční hypotézu, proč byla schopnost aktivovat Aldh1a2 po zranění ztracena u některých druhů savců. Dráha kyseliny retinové má více úkolů. Je klíčová jak pro regeneraci, tak pro normální vývoj a funkci smyslových systémů, zejména sluchu a zraku.
Autoři naznačují, že potřeba vybudovat vysoce specializovaný orgán, jako je vysoce výkonné ucho, může vytvořit evoluční kompromis se schopností ho regenerovat. U některých linií, jako jsou myši a krysy, genetické změny potřebné k pevné kontrole vývojových drah pro budování tohoto složitého ucha vedly k trvalému zablokování týchž drah pro regeneraci po zranění.
To by mohlo být běžným tématem u savců. Jak autoři poznamenávají, „nedávné důkazy také naznačují, že získání endotermie a metabolický posun od glykolýzy k oxidaci mastných kyselin přispěly k zástavě buněčného cyklu kardiomyocytů u dospělých savců neschopných regenerace srdce.“ [2]
Identifikací dormantní dráhy RA jako hlavního přepínače tato studie poskytuje jasný a proveditelný cíl pro regenerativní medicínu. Naznačuje, že reaktivace těchto latentních schopností v lidských tkáních by se jednoho dne mohla stát praktickou terapeutickou strategií.
Literatura
[1] Lin, W., Jia, X., Shi, X., He, Q., Zhang, P., Zhang, X., … & Wang, W. (2025). Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch. Science, 388(6754), eadp0176.
[2] Hirose, K., Payumo, A. Y., Cutie, S., Hoang, A., Zhang, H., Guyot, R., … & Huang, G. N. (2019). Evidence for hormonal control of heart regenerative capacity during endot1acquisition. Science, 364(6436), 184-188.