Průlom v oblasti metabolismu: Nový lék na hubnutí a kontrolu krevního cukru
Vědci se zabývají procesem mitochondriálního rozpojení, při kterém mitochondrie v buňkách přepínají z produkce chemické energie ve formě ATP na uvolňování této energie jako tepla. Tento proces je zajímavý v souvislosti se stárnutím, neboť se zdá, že zvýšení mitochondriálního rozpojení prostřednictvím různých strategií zpomaluje stárnutí v živočišných studiích. Trvalé zvýšení mitochondriálního rozpojení také vede ke snížení tukové tkáně a úbytku hmotnosti. Vzhledem k lidské povaze je o tento výsledek podstatně větší zájem než o účinky na stárnutí, zejména nyní, kdy se léky na hubnutí staly velkým zdrojem příjmů pro hlavní farmaceutické společnosti.
Historicky se vědci potýkali s výrobou léků pro mitochondriální rozpojení, které by lidi nezabily přehřátím, pokud by byly užívány v dostatečně vysoké dávce. Jedním z prvních takových léků, vyvinutých a poměrně široce používaných na počátku 20. století, byl 2,4-dinitrofenol (DNP). Ačkoli existuje jen velmi málo literatury o náhodných úmrtích v důsledku jeho užívání, je jistě možné užít dostatečné množství DNP k úmrtí na hypertermii během několika dnů bez jakéhokoli okamžitého náznaku, že byla požita smrtelná dávka, a bez možnosti pomoci, jakmile si to člověk uvědomí. Jakýkoli lék, který přímo zvyšuje rozpojení stejným způsobem, bude mít pravděpodobně podobné vlastnosti.
V dnešních výzkumných materiálech autoři tvrdí, že našli bezpečný přístup, který obchází mechanismus používaný minulými přístupy ke zvýšení rozpojení, což znamená ovlivnění aktivity odpojujícího proteinu 1 (UCP1). V tomto přístupu se UCP1 nepodílí na přepnutí z generování ATP na termogenezi a navíc se tento účinek projevuje pouze v tukových buňkách, nikoli v celém těle. Vzhledem k současným předsudkům ve financování a zájmu vědci samozřejmě prezentují toto jako strategii pro hubnutí, ale mohlo by to být zajímavé i v kontextu stárnutí.
Nová experimentální látka, v současnosti nazývaná SANA (zkratka pro „salicylátový nitroalken“), je derivátem salicylátu, chemické sloučeniny s analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi, která se přirozeně vyskytuje v rostlinách a používá se k výrobě léků, jako je aspirin (kyselina acetylsalicylová). Vědci se původně snažili vyvinout protizánětlivý lék. Za tímto účelem testovali několik chemických modifikací molekuly salicylátu. Chtěli, aby použitý prekurzor byl co nejbezpečnější. Salicylát je nejdéle známý lék a mnoho lidí denně konzumuje jeho deriváty. Zjistili však, že molekula, kterou syntetizovali, místo ochrany proti zánětu chrání proti obezitě vyvolané dietou.
Pro testování tohoto účinku u zvířat byly použity dva různé modely. V prvním modelu byla SANA podávána myším spolu s vysokotučnou dietou, což zabránilo jakémukoli nárůstu hmotnosti. Mezitím zvířata v kontrolní skupině přibrala 40 % až 50 % své tělesné hmotnosti během osmi týdnů. Ve druhém modelu začala léčba poté, co zvířata byla obézní. Po třech týdnech myši ztratily 20 % své tělesné hmotnosti. Došlo také ke snížení hladiny cukru v krvi, zlepšení citlivosti na inzulín a snížení tuku nahromaděného v játrech (stav známý jako jaterní steatóza, pro který stále neexistuje účinná farmakologická léčba).
Experimenty ukázaly, že SANA se specificky zaměřuje na tukovou tkáň, aktivuje termogenezi prostřednictvím nekonvenčního mechanismu. Lze ji proto považovat za první z nové třídy léků proti obezitě. Neovlivňuje centrální nervový systém, trávicí systém ani chuť k jídlu. Termogeneze je typicky zprostředkována proteinem nazývaným UCP1, který se nachází uvnitř mitochondrií. UCP1 se aktivuje v určitých situacích, jako je vystavení chladu. Poté zasahuje do syntézy ATP (adenosintrifosfátu), buněčného paliva. To způsobuje, že energie generovaná buněčným dýcháním se rozptyluje jako teplo. To však není případ SANA. Nový lék způsobuje, že adipocyty (tukové buňky) používají kreatin, sloučeninu tvořenou třemi aminokyselinami (argininem, glycinem a methioninem), jako zdroj energie pro produkci tepla, aniž by se zapojil protein UCP1.
Podle vědců je pozorovaný dopad na tělesnou teplotu malý a nepředstavuje významné zdravotní riziko. Starší termogenní látky, jako je dinitrofenol, ovlivňují mitochondrie celého těla, což způsobuje velké zvýšení teploty a přetěžování kardiovaskulárního systému, který musí zvýšit krevní tlak, aby krev dosáhla periferních částí těla a rozptýlila teplo. Ale v případě SANA dochází k působení pouze na mitochondrie tukové tkáně.
Prostřednictvím fenotypického objevu léčiv jsme vyvinuli slibné malé molekuly obsahující nitroalken pro metabolické dysfunkce související s obezitou. Zde představujeme SANA, derivát salicylátu s nitroalkenem, který prokazuje pozoruhodnou účinnost v preklinických modelech obezity vyvolané dietou. SANA snižuje jaterní steatózu a inzulínovou rezistenci posílením mitochondriálního dýchání a zvýšením energetického výdeje závislého na kreatinu v tukové tkáni, funguje účinně v termoneutrálních podmínkách a nezávisle na aktivitě odpojujícího proteinu 1 a AMPK.
Nakonec jsme provedli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze 1A/B, která se skládala ze dvou částí, každá se čtyřmi rameny: (A) jednorázové zvyšující se dávky (200-800 mg) u zdravých štíhlých dobrovolníků; (B) vícenásobné zvyšující se dávky (200-400 mg denně po dobu 15 dnů) u zdravých dobrovolníků s nadváhou nebo obezitou. Primárním cílem bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost. Sekundární a průzkumné cíle zahrnovaly farmakokinetiku, snášenlivost, tělesnou hmotnost a metabolické markery. SANA vykazuje dobrou bezpečnost a snášenlivost a prokazuje příznivé účinky na tělesnou hmotnost a řízení glukózy během 2 týdnů léčby.