Jak vzácná mutace APOE souvisí s Alzheimerovou chorobou a zánětem v mozku
Varianty genu APOE (nejběžnější jsou označeny jako APOE-ε2, APOE-ε3 a APOE-ε4) prokazatelně mění riziko rozvoje Alzheimerovy choroby. Práce z posledních let poukázaly na účinky na chování mikroglií ve stárnoucím mozku jako na důležitý mechanismus ovlivňující riziko. Špatné varianty APOE, převážně APOE-ε4 v obecné populaci, vedou k většímu zánětu způsobenému aktivovanými a dysfunkčními mikroglie. Dobré varianty tento zánět potlačují. Různé důkazy naznačují, že metabolismus lipidů v mikrogliích je s věkem narušen, což vede k zánětlivému chování. APOE hraje řadu důležitých rolí v metabolismu lipidů a existují významné rozdíly ve schopnostech různých variant APOE.
Ačkoli v rámci vědecké komunity existuje shoda ohledně základního pohledu na výše uvedenou biochemii, zbývá ještě mnoho práce na rozpracování jemných detailů. Dnes zveřejněná práce s otevřeným přístupem je příkladem takového výzkumu, jehož cílem je lépe zmapovat souvislost mezi APOE3 a zánětlivou signalizací. Vědci ukazují, že vzácná varianta APOE potlačuje vrozenou imunitní dráhu cGAS-STING, která reaguje na formy molekulárního poškození v buňce zánětlivou signalizací. Tato reakce je užitečná v mládí, ale v buňkách ve stárnoucích tkáních se stává maladaptivní, zatížena poškozením, které vyvolává neustálý a nadměrný zánět. Tento zánět zase pohání nástup a progresi neurodegenerativních stavů, jako je Alzheimerova choroba.
Ochranná mutace proti Alzheimerově chorobě a potlačení zánětu v mozku
Alzheimerova choroba dlouho vzdorovala vědeckým snahám o pochopení jejích příčin a vývoj účinných léčebných postupů. Rostoucí důkazy naznačují, že protein tau – nikoli amyloid – je klíčovým hnacím motorem neurodegenerace a kognitivního poklesu. Co určuje náchylnost nebo odolnost jednotlivce vůči toxicitě tau proteinu, zůstává špatně pochopeno. Mutace APOE3-R136S – známá jako „Christchurch mutace“, protože byla objevena v Christchurch na Novém Zélandu – chrání před tau patologií a kognitivním zhoršením navzdory rozsáhlé akumulaci amyloidu, což nabízí důležitou nápovědu.
Tato vzácná mutace se nachází v genu APOE, který kóduje protein pro transport cholesterolu (apolipoprotein E). V roce 2019 vědci studující kolumbijskou rodinu s dědičnou časnou formou Alzheimerovy choroby, která obvykle propuká kolem 50. roku života, uvedli, že jeden člen rodiny, který měl dvě kopie Christchurch mutace, zůstal kognitivně zdravý až do svých 70 let. Navzdory vysoké hladině amyloidu v mozku vykazoval nízké hladiny tau proteinu. Následný výzkum, většinou na myších modelech, potvrdil příznivé účinky Christchurch mutace – ale vědci si stále nejsou jisti, jakým způsobem ochranu zajišťuje.
V nové studii vědci vnesli Christchurch mutaci do genu APOE u myší, u kterých se vyvíjí akumulace tau proteinu, a zjistili, že to chránilo zvířata před charakteristickými rysy Alzheimerovy choroby – včetně akumulace tau proteinu, synaptického poškození a narušení mozkové aktivity. Tyto ochranné účinky byly spojeny s potlačením dráhy cGAS-STING, kaskády vrozené imunitní signalizace, která se normálně aktivuje v reakci na virovou hrozbu, ale u Alzheimerovy choroby je chronicky aktivována.
Vědci dále zjistili, že ochranný mechanismus Christchurch mutace lze z velké části přičíst zkrocení mikroglií, mozkových rezidentních imunitních buněk. Tyto buňky a jejich zánětlivý stav u Alzheimerovy choroby byly dlouho považovány za potenciální hnací síly procesu onemocnění. Když vědci léčili myši s tau patologií pomocí inhibitoru cGAS-STING signalizace s malou molekulou, pozorovali účinky chránící synapsi a molekulární změny v mozkových buňkách, které se velmi podobaly těm, které byly pozorovány u ochranné mutace.
Mutace R136S v genu APOE3 a její vliv na tau patologii
Mutace Christchurch (R136S) v genu APOE3 (E3S/S) je spojena se zmírněním zátěže tau proteinu a kognitivního poklesu navzdory přítomnosti kauzální mutace PSEN1 a vysoké zátěže amyloidu u nositele. Molekulární mechanismy, které umožňují mutaci E3S/S zmírnit neurodegeneraci vyvolanou tau proteinem, však zůstávají nejasné.
V této studii vědci nahradili myší Apoe divokým typem lidského APOE3 nebo APOE3S/S na pozadí tauopatie. Mutace R136S snížila zátěž tau proteinu a chránila před tau-indukovanou synaptickou ztrátou, ztrátou myelinu a snížením výkonu theta a gamma v hipokampu. Navíc mutace R136S snížila interferonové odpovědi na tau patologii u myších i lidských mikroglií, čímž potlačila aktivaci dráhy cGAS-STING.
Léčba myší s tauopatií E3 inhibitorem cGAS chránila před tau-indukovanou synaptickou ztrátou a vyvolala transkriptomické změny podobné mutaci R136S napříč typy mozkových buněk. Potlačení dráhy mikroglie cGAS-STING-interferon tak hraje ústřední roli při zprostředkování ochranných účinků R136S proti tauopatii.