Nadbytek proteinu C3 a jeho spojení s demencí
Vědci zjistili, že nadměrné množství komplementu C3, klíčového imunitního proteinu, jehož hladina se s věkem zvyšuje, způsobuje demenci u myšího modelu.
Nezbytný komplement
Komplementový systém je důležitou součástí imunitního systému, která se podílí na odstraňování chybně složených proteinů, infekčních agens a různých buněčných fragmentů z mozku [1]. Nedostatky v C3 nebo jeho receptoru vedou k závažným kognitivním poruchám u modelových myší [2]. Nicméně jiná studie zjistila, že myši s deficiencí C3, na rozdíl od jejich normálních protějšků, netrpí věkem podmíněným zhoršením hipokampu [3].
Stejně jako u opic a myší se i u lidí s věkem zvyšuje C3 [4]. U pacientů s frontotemporální demencí je zvýšená hladina C3 korelována se sníženým objemem frontálního laloku [5]. Tyto studie vedly vědce k prozkoumání základní biochemie toho, jak a proč by kritický protein imunitního systému mohl vést k poškození.
Příliš mnoho dobrého
Vědci ve svém prvním experimentu použili geneticky modifikované myši, které nadměrně exprimují C3. Po potvrzení, že jejich modifikace funguje, provedli behaviorální testy na 16 myších s nadměrnou expresí C3 a stejném počtu kontrolních myší divokého typu. Myši s nadměrnou expresí C3 projevovaly menší zájem o nové objekty a vykazovaly sníženou schopnost učit se reakcím na strach a hůře si vedly v testu na rotarodu. Tyto negativní účinky byly zjištěny pouze u dospělých myší; 1 měsíc staré myši se touto nadměrnou expresí nezdály být ovlivněny.
Tyto nálezy byly potvrzeny přímějším zkoumáním mozkových synapsí. PSD95, biomarker postsynaptické hustoty, a NeuN, biomarker neuronální aktivity, byly u myší s nadměrnou expresí C3 sníženy ve srovnání s kontrolní skupinou, ačkoli tyto účinky se zdály být omezeny na specifickou oblast hipokampu. Počet astrocytů byl také významně zvýšen u myší s nadměrnou expresí C3 a uvolňování dopaminu bylo sníženo.
Tyto negativní účinky byly shledány souvisejícími s narušenou signalizací inzulinu. Bylo zjištěno, že cukrovka a obezita vedou ke kognitivním problémům [6], a nedostatek funkčních inzulinových receptorů zhoršuje Alzheimerovu chorobu u modelových myší [7].
C3 je přirozeně štěpen na C3a a C3b. Zavedení většího množství C3a do astrocytů v buněčné kultuře narušilo signalizaci inzulinu, což snížilo jejich přežití. Mělo to také negativní účinky na mitochondrie: reaktivní formy kyslíku (ROS) byly zvýšeny, zatímco základní geny v mitochondriích byly méně silně exprimovány. V souladu s výsledky u myší bylo také významně sníženo uvolňování dopaminu.
Cesta k potenciální léčbě
Vědci poté využili myši SAMP8, které stárnou rychleji než normální myši a u nichž dochází k doprovodnému kognitivnímu poklesu. Bylo zjištěno, že to je doprovázeno zvýšením C3. Zavedení protilátek C3 přímo do mozků těchto myší zlepšilo jejich výkon v některých paměťových testech, včetně testu Y bludiště, ve srovnání s kontrolní skupinou; nicméně nemělo to žádné významné účinky na test Barnesova bludiště, který zkoumá prostorové učení a paměť.
Tato studie nezkoumala myši divokého typu, ani netestovala terapii, která by mohla být potenciálně použita u lidí; protilátka C3 byla zavedena mozkovou kanylou. Nicméně, tato studie připravila půdu pro další výzkumy. Pokud je tato složka imunitního systému zodpovědná za významný kognitivní pokles u starších lidí, mohlo by být možné ji léčit přímo nebo určit a léčit základní příčinu jejího zvýšení.
Literatura: [1] Stephan, A. H., Barres, B. A., & Stevens, B. (2012). The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annual review of neuroscience, 35(1), 369-389. [2] Westacott, L. J., Haan, N., Evison, C., Marei, O., Hall, J., Hughes, T. R., … & Gray, W. P. (2021). Dissociable effects of complement C3 and C3aR on survival and morphology of adult born hippocampal neurons, pattern separation, and cognitive flexibility in male mice. Brain, Behavior, and Immunity, 98, 136-150. [3] Shi, Q., Colodner, K. J., Matousek, S. B., Merry, K., Hong, S., Kenison, J. E., … & Lemere, C. A. (2015). Complement C3-deficient mice fail to display age-related hippocampal decline. Journal of Neuroscience, 35(38), 13029-13042. [4] Cribbs, D. H., Berchtold, N. C., Perreau, V., Coleman, P. D., Rogers, J., Tenner, A. J., & Cotman, C. W. (2012). Extensive innate immune gene activation accompanies brain aging, increasing vulnerability to cognitive decline and neurodegeneration: a microarray study. Journal of neuroinflammation, 9, 1-18. [5] van der Ende, E. L., Heller, C., Sogorb-Esteve, A., Swift, I. J., McFall, D., Peakman, G., … & Seelaar, H. (2022). Elevated CSF and plasma complement proteins in genetic frontotemporal dementia: results from the GENFI study. Journal of neuroinflammation, 19(1), 217. [6] Kleinridders, A., Ferris, H. A., Cai, W., & Kahn, C. R. (2014). Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function. Diabetes, 63(7), 2232-2243. [7] Chen, W., Huang, Q., Lazdon, E. K., Gomes, A., Wong, M., Stephens, E., … & Kahn, C. R. (2023). Loss of insulin signaling in astrocytes exacerbates Alzheimer-like phenotypes in a 5xFAD mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(21), e2220684120.