Oprava DNA poškození: Klíč k boji proti stárnutí a neurodegenerativním chorobám
Poškození DNA se podílí na degenerativním stárnutí, ačkoli stále probíhá debata o tom, jak přesně může významně přispívat k rozšířené dysfunkci tkání nad rámec zvýšeného rizika rakoviny. Téměř všechna mutační poškození DNA jsou okamžitě opravena, zatímco většina trvalých mutací se vyskytuje v nepoužívaných oblastech genomu, v somatických buňkách s několika zbývajícími děleními. Ačkoli většina mutací tak může způsobit jen malou škodu, jedna možná cesta k rozsáhlejšímu poškození vyplývá z mutací, které se vyskytují v kmenových buňkách. Ty se mohou široce šířit tkáněmi a vytvářet překrývající se vzorce mutací známé jako somatický mozaicismus. Existují počáteční důkazy, že to přispívá k onemocněním souvisejícím s věkem a ztrátě funkce. Radikálnější možností je, že opakované snahy o opravu závažnějších forem poškození DNA, bez ohledu na to, zda jsou úspěšné či nikoli, vyčerpávají faktory potřebné k udržení mladistvé kontroly nad strukturou genomu a genovou expresí, a to vede k charakteristickým změnám pozorovaným v buňkách ve stárnoucích tkáních.
Strategie pro řešení poškození DNA
Co lze dělat se stochastickým poškozením DNA, které se vyskytuje na různých místech v různých buňkách? Oprava tohoto poškození se zdá být náročná, projekt pro vzdálenější budoucnost. Zpomalení akumulace neopraveného poškození se zdá být proveditelnější, převážně jde o identifikaci klíčových proteinů v aparátu pro opravu DNA a jejich dodávání ve větším množství. Dnešní volně dostupný článek je příkladem tohoto přístupu. Pokud je však pravda, že i úspěšné snahy o opravu nevyhnutelně vedou ke změnám ve struktuře genomu a chování buněk, nemusí to být tak účinné při zpomalování stárnutí. Snížení výskytu rakoviny ano, protože to je absolutně poháněno zátěží neopraveného mutačního poškození, ale pro zbytek stárnutí možná ne tak skvělé.
Role protein disulfid izomerázy (PDI) v opravě DNA
Poškození DNA představuje vážnou hrozbu pro životaschopnost buněk a je označováno za hlavní příčinu normálního stárnutí. Proto by terapeutické cílení na poškození DNA mohlo působit proti buněčné dysfunkci a onemocněním souvisejícím s věkem, jako jsou neurodegenerativní stavy a rakovina. Identifikace nových mechanismů opravy DNA proto odhaluje nové terapeutické intervence pro mnoho lidských onemocnění.
V neuronech je non-homologní spojování konců (NHEJ) jediným mechanismem dostupným pro opravu dvouřetězcových zlomů DNA (DSB), který je však mnohem náchylnější k chybám než jiné procesy opravy DNA. V současné době však neexistují žádné terapeutické intervence pro zlepšení opravy DNA u onemocnění postihujících neurony. NHEJ je také užitečným cílem pro protinádorové terapie založené na opravě DNA, které selektivně ničí nádorové buňky.
Protein disulfid izomeráza (PDI) se podílí na mnoha onemocněních, ale její role v těchto stavech zůstává špatně definovaná. PDI vykazuje jak chaperonovou, tak redoxně závislou oxidoreduktázovou aktivitu, a ačkoli se primárně nachází v endoplazmatickém retikulu, byla detekována i v jiných buněčných lokalizacích. Zde popisujeme novou roli PDI při opravě DSB po alespoň dvou typech poškození DNA. PDI funguje v NHEJ a po poškození DNA se přemístí do jádra, kde se lokalizuje s kritickými proteiny pro opravu DSB v ohniscích poškození DNA. Mutant PDI s narušenou redoxní aktivitou, postrádající dva aktivní místní cysteinové zbytky, však nebyl ochranný. Proto redoxní aktivita PDI zprostředkovává opravu DNA, což zdůrazňuje tyto cysteiny jako cíle pro terapeutickou intervenci.
Terapeutický potenciál PDI byl rovněž potvrzen jeho ochrannou aktivitou v celém organismu proti poškození DNA indukovanému in vivo u zebřiček. Využití redoxní funkce PDI má proto potenciál jako nový terapeutický cíl proti poškození DNA typu DSB, které je relevantní pro několik lidských onemocnění.