Jasně, tady je článek založený na poskytnutých informacích, bez HTML značek a v češtině:
Jak kyselina alfa-ketoglutarová (AKG) ovlivňuje buněčné stárnutí a potenciální terapeutický dopad
Výzkumníci odhalili mechanismy, jak a proč kyselina alfa-ketoglutarová (AKG) ovlivňuje buněčné stárnutí a jak by malá molekula mohla být užitečná v ovlivňování tohoto procesu. Svá zjištění publikovali v časopise Cell Reports.
Klíčová molekula: AKG
AKG je zásadní součástí mnoha základních metabolických procesů, včetně Krebsova cyklu, který mitochondrie využívají k tvorbě energie. Bylo pozorováno, že ovlivňuje jak epigenetiku, tak způsob, jakým tělo nakládá s dusíkatými sloučeninami, jako je amoniak [1]. Je také nedílnou součástí schopnosti embryonálních kmenových buněk obnovovat se [2]. AKG je široce známá jako doplněk stravy a předchozí práce zjistily, že prodlužuje délku života a snižuje morbiditu u myší [3].
Isocitrátdehydrogenáza 1 (IDH1) je enzym zodpovědný za syntézu AKG a jeho hladiny s věkem klesají [4]. Mutace v relevantním genu vedou k rakovině [5]. Výzkumníci poznamenávají, že souvislosti mezi IDH1, AKG a dlouhodobým zdravím buněk nebyly důkladně prozkoumány, a proto se rozhodli prozkoumat její potenciální účinky v oblasti buněčného stárnutí.
Bližší pohled na biochemii AKG
Výzkumníci nejprve prozkoumali Krebsův cyklus a jeho změny s věkem. Mladší mezenchymální kmenové buňky (MSCs) v kultuře produkují více základních metabolitů spojených s každým bodem Krebsova cyklu. Při podávání těchto metabolitů jiným MSCs výzkumníci zjistili, že pouze AKG má účinky na buněčnou proliferaci, která s věkem klesá. Podobně byly hladiny AKG podstatně sníženy v senescentních buňkách, ať už se staly senescentními přirozeně, nebo byly k senescenci dovedeny podáváním D-galaktózy.
AKG měla příznivé účinky na MSCs, ať už byla podávána ve své normální formě, nebo jako derivát, DM-AKG, který významně zvýšil množství AKG přítomného v buňkách. Podávání DM-AKG starším lidským MSCs výrazně zvýšilo jejich proliferaci, snížilo hladiny markeru poškození DNA γH2AX a snížilo celkovou senescenci podle více biomarkerů senescence, jako jsou interleukiny, p16, p21 a klíčový biomarker senescence SA-β-gal.
Výzkumníci se poté velmi podrobně podívali na zúčastněné proteiny. Zjistili, že mnoho molekul interagujících s AKG bylo zodpovědných za funkci ribozomů, které jsou zodpovědné za syntézu bílkovin v buňkách. Zvláště klíčový účinek byl na ribozomální protein RPS23, ale to byl ve skutečnosti důsledek; výzkumníci zjistili, že další faktor, OGFOD, se pevně váže na AKG. AKG nemělo žádné příznivé účinky na senescentní MSCs, které byly změněny tak, aby neexprimovaly OGFOD, což naznačuje, že toto je klíčový důvod pro jeho anti-senescenční účinky. Ovlivnění RPS23 také zrušilo účinky AKG.
Ukázalo se, že to bylo způsobeno umístěním železa. Výzkumníci použili model molekulární dynamiky a zjistili, že atomy železa nemohou být správně umístěny v reakci mezi RPS23 a OGFOD, pokud není přítomna AKG k zprostředkování reakce. Mutace v genech zodpovědných za konkrétní aminokyseliny vedly k předčasné senescenci.
Na druhé straně, nadměrná exprese IDH1 naopak oddálila senescenci; markery proliferace byly významně zvýšeny a markery senescence byly výrazně sníženy. Tyto výsledky byly potvrzeny jako důsledek zvýšení AKG, které zvýšilo rychlost reakcí mezi RPS23 a OGFOD. Bylo zjištěno, že IDH2 a IDH3 mají podobné vztahy.
Existovaly výhody související s přesným překladem proteinů. Podávání AKG jak zvýšilo celkový překlad proteinů, který je nezbytný pro rychlou buněčnou replikaci, tak zvýšilo přesnost genetického čtení: chyby v čtení stop kodonů byly významně sníženy podáváním AKG. Jak se očekávalo, narušení OGFOD vedlo ke zvýšení těchto chyb. Indukce senescence přímým narušením proteostázy však nemohla být AKG obnovena.
Potenciální řešení: Skutellarin
Výzkumníci poté zkoumali skutellarin, malou molekulu, která zvyšuje produkci IDH1 [6]. Podobně jako AKG bylo zjištěno, že má příznivé účinky na proliferaci MSCs a proti stárnutí, které byly samy shledány jako přímo spojené s účinky AKG na OGFOD a RPS23; narušení tohoto řetězce v kterémkoli bodě tyto účinky zrušilo. Tyto účinky byly reprodukovány v mikrofluidním modelu střeva, což ukazuje, že může být podáván perorálně.
Proto výzkumníci podávali skutellarin populaci 20měsíčních myší po dobu 80 dnů. Ve srovnání s kontrolní skupinou měly léčené myši lepší výsledky v Morrisově vodním bludišti a Y-bludišti, spolu s viditelnými zlepšeními fyzického zdraví, včetně kostí a kůže, navíc ke snížení p21 a p16.
Toto byla buněčná a myší studie a tato zjištění se mohou, ale nemusí vztahovat na lidi. Zatímco skutellarin je již známý rostlinný lék s širokou škálou hlášených pozitivních účinků, bude třeba provést další studie, aby se zjistilo, zda má dlouhodobé přínosy proti zvýšenému buněčnému stárnutí a jeho důsledkům u starších lidí.
Odkazy
[1] Gyanwali, B., Lim, Z. X., Soh, J., Lim, C., Guan, S. P., Goh, J., … & Kennedy, B. K. (2022). Alpha-Ketoglutarate dietary supplementation to improve health in humans. Trends in Endocrinology & Metabolism, 33(2), 136-146.
[2] Carey, B. W., Finley, L. W., Cross, J. R., Allis, C. D., & Thompson, C. B. (2015). Intracellular α-ketoglutarate maintains the pluripotency of embryonic stem cells. Nature, 518(7539), 413-416.
[3] Shahmirzadi, A. A., Edgar, D., Liao, C. Y., Hsu, Y. M., Lucanic, M., Shahmirzadi, A. A., … & Lithgow, G. J. (2020). Alpha-ketoglutarate, an endogenous metabolite, extends lifespan and compresses morbidity in aging mice. Cell metabolism, 32(3), 447-456.
[4] Wang, S., Zheng, Y., Li, J., Yu, Y., Zhang, W., Song, M., … & Liu, G. H. (2020). Single-cell transcriptomic atlas of primate ovarian aging. Cell, 180(3), 585-600.
[5] Dang, L., Yen, K., & Attar, E. C. (2016). IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics. Annals of Oncology, 27(4), 599-608.
[6] Cui, Z., Li, C., Liu, W., Sun, M., Deng, S., Cao, J., … & Chen, P. (2024). Scutellarin activates IDH1 to exert antitumor effects in hepatocellular carcinoma progression. Cell Death & Disease, 15(4), 267.