Terapie indukovaná senescence: Dvojsečná zbraň v léčbě rakoviny
Vedle přímého zabíjení rakovinných buněk bylo jedním z hlavních cílů tradiční chemoterapie a radioterapie vyvolat senescenci v těch buňkách, které se nepodařilo okamžitě zničit. Senescentní buňka se již nereplikuje, a právě nekontrolovaná replikace rakovinných buněk činí rakovinu tak nebezpečnou. Proto bylo zastavení replikace považováno za prospěšný výsledek, i když buňka přežije. Postupem času, díky většímu pochopení senescentních buněk v širším kontextu stárnutí a nemocí souvisejících s věkem, se vyvinul nuancevanější pohled na terapií indukovanou senescenci (TIS) v kontextu rakoviny.
Senescentní buňky: Přínosné i škodlivé aspekty
Senescentní buňky vylučují zánětlivé signály, aby přilákaly imunitní systém a upozornily ho na lokální prostředí. Zároveň však senescentní buňky vylučují i pro-růstové signály v důsledku jejich role při regeneraci po zranění. Přítomnost malého počtu senescentních buněk po krátkou dobu je obecně prospěšná. Přítomnost mnoha senescentních buněk po delší dobu je obecně škodlivá. V kontextu rakoviny může malý počet senescentních rakovinných buněk pomoci zapojit imunitní systém do procesu ničení rakovinných buněk. Příliš mnoho senescentních rakovinných buněk však může rakovině paradoxně pomoci tím, že podporuje její růst a narušuje funkci imunitního systému nadměrnou zánětlivou signalizací.
Následky tradiční onkologické léčby
Zavedené onkologické terapie, jako je chemoterapie a radioterapie, zanechávají v přeživších rakoviny zátěž přetrvávajících senescentních buněk. Jedná se doslova o zrychlené stárnutí, které přispívá k vyššímu riziku následné rakoviny a celkové úmrtnosti u těchto pacientů. Zdá se jasné, že použití senolytických léků k selektivnímu ničení těchto přetrvávajících senescentních buněk by mělo být prospěšné, ačkoli to ještě nebylo zavedeno jako standard péče. Je mnohem méně jasné, zda bude použití senolytických léků během protinádorové terapie k zabíjení senescentních buněk tak, jak jsou vytvářeny, spolehlivě prospěšné. Zda to pomůže, nebo zkomplikuje situaci, pravděpodobně závisí na faktorech, které bude těžké určit a které se budou lišit od pacienta k pacientovi, i u podobných typů rakoviny.
Terapie indukovaná senescence (TIS) a její komplexita
V současné době je široce uznáváno, že konvenční léčba nemocí, jako je rakovina, včetně chemoterapie a radioterapie, indukuje vysokou úroveň poškození DNA v buňkách pacienta a vede k sekreci mnoha faktorů spojených se senescencí (SASP – Senescence-Associated Secretory Phenotype), což nakonec vyústí v buněčné stárnutí. Tento jev se označuje jako „terapií indukovaná senescence (TIS)“. Chemoterapie, radioterapie a cílené terapie mohou podporovat buněčné stárnutí v mikroprostředí nádoru (TME), ovlivňující jak rakovinné buňky, tak i okolní stromální buňky. Předchozí výzkumy ukázaly, že 31 % až 66 % rakovinných tkání podrobených různým typům chemoterapie vykazuje TIS. Kromě toho byla TIS kvantifikována nejen v maligních a nemaligních frakcích nádorových tkání, ale také ve vzorcích zdravých tkání po chemoterapii nebo radioterapii. TIS je běžnou reakcí na tradiční onkologické léčby. Dříve byla považována za prospěšný výsledek protinádorové terapie a v současnosti je považována za potenciální cíl pro vývoj nových terapeutických přístupů k inhibici rakovinných buněk.
Vývoj nádorových onemocnění, metastázy, odolnost vůči lékům a imunologická evaze byly významně ovlivněny TME. Byla použita k posouzení celkových klinických výsledků léčby rakoviny. Farmakologická indukce může vyvolat senescenci jak v maligních, tak v nemaligních nádorových buňkách. Stručně řečeno, TIS může ovlivnit dlouhodobou prognózu rakoviny ovlivněním TME. Významně, proces stárnutí spouští aktivaci mnoha pleiotropních cytokinů, chemokinů, růstových faktorů a proteáz, které jsou společně označovány jako SASP. Tato aktivace vede k nepřetržitému zastavení nádorových buněk a remodelaci imunitního mikroprostředí nádoru. Na jedné straně může SASP podporovat protinádorovou imunitu a terapeutickou účinnost; na druhé straně může podporovat infiltraci imunosupresivních buněk, což přispívá k imunitní evazi nádorových buněk. Specifické účinky SASP v tomto kontextu však zůstávají nejasné.