Nový výzkum se zaměřil na vliv jednorázové léčby prostaglandinem E2 na zlepšení svalové síly a omlazení svalových kmenových buněk u myší. Vědci zkoumali molekulární a epigenetické aspekty, které jsou základem tohoto omlazení [1].
Stárnoucí svalové kmenové buňky
Sarkopenie, tedy úbytek svalové hmoty a síly, je onemocnění související s věkem, které vede ke zvýšenému riziku dalších stavů, jako je osteoporóza, srdeční selhání a pokles kognitivních funkcí.
Mezi příčiny sarkopenie patří značné snížení počtu i funkce svalových kmenových buněk, které jsou obvykle potřeba k regeneraci kosterních svalů. Stárnutí také způsobuje změny v mikroprostředí svalových kmenových buněk, což vede k narušení signalizace, která má za následek sníženou samoobnovu a zvýšenou senescenci. Identifikace způsobů, jak tyto procesy zvrátit, by představovala slibnou cestu pro zmírnění sarkopenie i urychlení zotavení po zranění.
V předchozí studii tito vědci zjistili, že metabolit odvozený od lipidů, prostaglandin E2 (PGE2), který se nachází v membránách, reaguje na poškození svalů [2], a že přechodné zvýšení signalizace PGE2 je nezbytné pro regeneraci svalů svalovými kmenovými buňkami.
Oprava svalů je také zpožděna u myší, které nemají funkční receptor PGE2 nazvaný EP4 nebo dostatečné hladiny PGE2, a hladiny PGE2 se v kosterních svalech s věkem snižují. Zvýšené hladiny 15-hydroxylprostaglandin dehydrogenázy (15-PGDH) způsobují tento věkem podmíněný pokles hladin PGE2.
Překonání svalové ztráty pomocí PGE2 a cvičení
Pro svůj první experiment vědci použili geneticky modifikované mladé a staré myši, kterým chyběly receptory EP4 ve svalových kmenových buňkách. Tyto myši vykazovaly přibližně o 20 % sníženou svalovou sílu a svalovou hmotu ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Staré, geneticky modifikované myši byly pět dní léčeny nestabilním analogem PGE2. Tato forma PGE2 je odolná vůči degradaci pomocí 15-PGDH, jejíž aktivita je ve starém svalu zvýšena. Stejné myši byly podrobeny každodennímu běhu z kopce. Dva týdny od začátku experimentu vědci zaznamenali zvýšení svalové síly myší, což naznačuje, že i tak krátká léčba PGE2 v kombinaci s cvičením může částečně překonat sarkopenii.
Dlouhodobé důsledky
Dále simulovali svalové zranění injekcí toxinu zvaného notexin (NTX), který způsobuje poškození svalů, starým myším. Dva dny poté tyto myši dostaly jednorázovou, vysokou dávku nestabilního PGE2, aby se simuloval nárůst PGE2, který nastává po zranění u mladých myší. Dva týdny po léčbě toxinem a PGE2 vědci zaznamenali významné zvýšení svalových kmenových buněk exprimujících Pax7, transkripční faktor nezbytný pro vývoj a regeneraci svalů. Jednorázová léčba PGE2 pomohla regenerovat svaly, zvýšit svalovou hmotu a posílit sílu u starých myší.
Tyto a následné experimenty, při nichž jsou staré buňky ošetřené PGE2 transplantovány mladým zvířatům a poté ošetřeny toxinem, naznačují, že PGE2 má pozitivní dlouhodobý účinek na regenerační kapacitu svalových kmenových buněk, který přetrvává v potomstvu ošetřených buněk.
Tato pozorování byla potvrzena experimenty s buněčnými kulturami s použitím izolovaných starých svalových kmenových buněk léčených PGE2. Tyto buňky vykazovaly významné zvýšení buněčné proliferace ve srovnání s neléčenými starými svalovými kmenovými buňkami. Vědci zjistili, že počet buněk se zvýšil přibližně o 60 %, což podle nich „překonává deficit proliferační kapacity“ starých svalových kmenových buněk. Kromě zvýšené proliferace vykazovaly staré kmenové buňky léčené PGE2 také trojnásobné snížení buněčné smrti.
„Nejvíce mě udivuje, že jediná dávka léčby stačí k obnovení funkce svalových kmenových buněk a že přínos trvá mnohem déle než doba působení léku,“ řekl Yu Xin (Will) Wang, Ph.D., asistent profesora v Centru pro kardiovaskulární a svalové nemoci, Centru pro datové vědy a Programu metabolismu a mikroprostředí rakoviny na Sanford Burnham Prebys. „Kromě tvorby nových svalů zůstávají kmenové buňky ve tkáni, kde udržují účinek PGE2 a propůjčují svalu další schopnost regenerace.“
„Spící“ regenerace
Po pozorování pozitivního dopadu léčby PGE2 vědci zkoumali věkem podmíněné změny v signalizaci PGE2-EP4. Izolovali myofibry (jednotlivé svalové buňky) s jejich přidruženými svalovými kmenovými buňkami od mladých (2-4 měsíce) a starých (více než 18 měsíců) myší.
Zaznamenali podstatné snížení exprese PGE2 receptoru EP4 v Pax7-pozitivních svalových kmenových buňkách izolovaných od starých myší ve srovnání s buňkami izolovanými od mladých myší (70 % starých buněk exprimovalo EP4 ve srovnání s téměř 100 % mladých buněk). I mezi starými svalovými kmenovými buňkami, které exprimovaly tento receptor EP4, byly hladiny exprese přibližně o 50 % nižší ve srovnání s buňkami od mladých zvířat.
„Hladiny PGE2 ve svalech také s věkem klesají, takže vidíme oslabenou signalizaci z poklesu jak messengeru, tak přijímače,“ řekl Wang. „PGE2 je budík, který probudí kmenové buňky a opraví poškození. Stárnutí v podstatě snižuje hlasitost budíku a kmenové buňky si také nasadily špunty do uší.“
Další analýza na úrovni jednotlivých buněk u mladých a starých svalových kmenových buněk a myogenních progenitorů ukázala, že snížená signalizace PGE2 mění expresi genů během regenerace ve starých svalových kmenových buňkách. Výsledky také naznačily, že signalizace PGE2 začíná v kmenových buňkách a je propagována do jejich buněčného potomstva.
Vědci identifikovali, že rodina transkripčních faktorů známá jako AP1, která zahrnuje transkripční faktory, jako jsou JUN a FOS, byla trvale aktivována ve starých svalových kmenových buňkách. AP1 se podílí na různých procesech, včetně buněčného růstu, diferenciace a apoptózy. Trvalá aktivace členů rodiny AP1 byla pozorována také v lidských svalových bioptátech, což naznačuje konzervaci napříč druhy.
Léčba starých svalových kmenových buněk pomocí PGE2 potlačila věkem podmíněnou aktivaci AP1. Významně ovlivnila hladiny genové exprese, což vedlo k omlazeným vzorcům genové exprese.
„Geny, které jsou během procesu stárnutí zvýšeně regulovány, jsou po léčbě sníženy, a naopak,“ řekl Wang.
Molekulární paměť
Regenerační účinky léčby PGE2 jsou pozorovány i týdny poté. Vědci předpokládali, že nějaká „molekulární paměť“ musí tyto změny řídit. S největší pravděpodobností je tento druh paměti způsoben epigenetickými změnami v chromatinové krajině, které se přenášejí na potomstvo svalových kmenových buněk.
K otestování této hypotézy vědci analyzovali přístupnost chromatinu a korelovali ji s analýzou genové exprese. Zjistili rozdíly mezi chromatinovými oblastmi, které byly přístupnější (otevřené) nebo méně přístupné (uzavřené) u starých ve srovnání s mladými svalovými kmenovými buňkami. Rozložení těchto rozdílů naznačovalo, že s věkem se snižuje aktivita genů zapojených do expanze svalových kmenových buněk během zranění. Naopak aktivita jiných oblastí, včetně AP1, se zvyšuje.
Léčba PGE2 omladila staré svalové kmenové buňky a změnila vzor přístupnosti chromatinu.
Další aplikace mimo svaly
Celkově vědci prokázali, že jediná injekce PGE2 do starých svalů má dlouhodobý omlazující účinek, a v kombinaci s cvičením zvyšuje svalovou sílu a hmotu. Takové výsledky jsou slibné pro pacienty trpící sarkopenií, ale zda se tyto výsledky projeví i u lidí, se zatím nezkoumalo.
Autoři však věří v terapeutický potenciál PGE2 a myslí si, že se může rozšířit i mimo omlazení svalových buněk.
„Dříve jsme prokázali, že PGE2 může prospět také svalovému vláknu a neuronům, které inervují sval. PGE2 je spojována s regeneračním procesem a signalizací pro střeva, játra a několik dalších tkání, což potenciálně otevírá přístup, který by mohl obnovit obnovovací kapacitu jiných starých tkání,“ vysvětlil Wang. „Konečným cílem je zlepšit kvalitu života lidí zvrácením účinků stárnutí.“
Literatura
[1] Wang, Y. X., Palla, A. R., Ho, A. T. V., Robinson, D. C. L., Ravichandran, M., Markov, G. J., Mai, T., Still, C., 2nd, Balsubramani, A., Nair, S., Holbrook, C. A., Yang, A. V., Kraft, P. E., Su, S., Burns, D. M., Yucel, N. D., Qi, L. S., Kundaje, A., & Blau, H. M. (2025). Multiomic profiling reveals that prostaglandin E2 reverses aged muscle stem cell dysfunction, leading to increased regeneration and strength. Cell stem cell, S1934-5909(25)00192-4. Advance online publication.
[2] Ho, A. T. V., Palla, A. R., Blake, M. R., Yucel, N. D., Wang, Y. X., Magnusson, K. E. G., Holbrook, C. A., Kraft, P. E., Delp, S. L., & Blau, H. M. (2017). Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(26), 6675–6684.