Dlouhodobé následky chřipky a naděje na léčbu senolytiky
Výzkum publikovaný v časopise Aging Cell přináší nové poznatky o dlouhodobých následcích chřipkové infekce a o tom, jak je možné je částečně zmírnit pomocí senolytik. Tyto látky se zaměřují na odstraňování senescentních buněk, které jsou spojeny se stárnutím a různými chronickými onemocněními.
Postvirové syndromy a spojitost s buněčnou senescencí
Již dlouho před rozšířením viru SARS-CoV-2, který způsobuje COVID-19, bylo známo, že virová onemocnění plic, jako je například chřipka, vedou k trvalému poškození. Byla zdokumentována zvýšená rizika idiopatické plicní fibrózy (IPF), emfyzému, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a dalších bakteriálních infekcí.
Dříve se zjistilo, že buněčná senescence je spojena s chronickými plicními onemocněními. Virová infekce v plicích, včetně chřipky i SARS-CoV-2, způsobuje stárnutí buněk. Nicméně ne každé plicní onemocnění lze účinně léčit odstraněním senescentních buněk. Proto se tito vědci zaměřili na zkoumání souvislostí mezi senescencí a virovou infekcí a snažili se zjistit, zda by senolytika byla v těchto případech škodlivá, nebo prospěšná.
Pozorované dlouhodobé poškození u myší
Studie začala s populací samců myší Black 6 bez patogenů, kteří byli ve věku 8–10 týdnů vystaveni subletální dávce chřipky H1N1. Bez léčby se u těchto myší vyvinuly léze v plicích čtyři dny po infekci, které se v prvních dvou týdnech zvětšovaly, včetně zánětlivých infiltrátů a eroze epitelové tkáně v dýchacích cestách. Čtyři týdny po infekci byla většina tohoto poškození zahojena, ale epitel byl stále erodován a byly viditelné známky rozvoje emfyzému a fibrózy. Tři měsíce po infekci se epitel částečně zahojil, ale emfyzém a fibróza stále přetrvávaly – u myší se vyvinula chronická plicní choroba.
Tato infekce byla spojena s buněčnou senescencí: biomarkery senescence p16 a p21 výrazně vzrostly během prvních dvou týdnů po infekci a po čtyřech týdnech se snížily, ale stále byly zvýšené, i když virus byl z organismu myší odstraněn. Tyto biomarkery nebyly významně zvýšeny po třech měsících, přestože plicní choroba byla pevně stanovena. Tento vzestup a pokles senescence byl spojen se zvýšením jednoho markeru poškození DNA, γH2AX, ale poklesem druhého, 53BP1.
Navzdory tomuto nedostatku celkové senescence však přetrvávala v některých specifických oblastech, vykazujících různé úrovně poškození u stejného zvířete. Některé plicní průdušky nevykazovaly žádné známky buněčné senescence a byly tři měsíce po infekci zcela obnoveny do normálního stavu. Jiné průdušky vykazovaly viditelné poškození, které se shodovalo s přítomností senescentních buněk exprimujících p16 v dané oblasti. Toto zjištění bylo potvrzeno zkoumáním plic opic.
Významný přínos odstranění senescentních buněk
Zaujati těmito zjištěními, vědci použili geneticky upravený myší model, u kterého je velmi snadné odstranit senescentní buňky. Provedení tohoto zákroku během infekce myší a pokračování po dobu čtyř týdnů vedlo k lepšímu hojení: myši, kterým byly odstraněny senescentní buňky, měly méně emfyzému, méně fibrózy a rychlejší opravu epitelu. Jak se očekávalo, nemělo to vliv na celkový zánět, který nastal jako reakce na infekci.
Některé z těchto nálezů se opakovaly u myší divokého typu, kterým byl den po infekci podáván silný senolytický přípravek ABT-263s (navitoclax) po dobu 4 týdnů. Stejně jako u geneticky upravených myší nebyl zaznamenán žádný významný vliv na celkový zánět; populace senescentních buněk však byla významně snížena a virová zátěž byla také mírně snížena.
Bohužel, navitoclax nebyl schopen ovlivnit emfyzém nebo fibrózu 28 dní po infekci, ačkoli vedl k výrazně lepší opravě epitelu. Vědci naznačují, že tyto smíšené výsledky mohou být způsobeny negativními účinky buněčné smrti apoptózou a poznamenávají, že některé předchozí práce naznačovaly, že apoptóza může ve skutečnosti podporovat fibrózu.
I přes tyto smíšené výsledky však existence jasného přínosu v podobě opravy epitelu vede tyto vědce k přesvědčení, že senolytika s různými mechanismy účinku, jako je dobře známá kombinace dasatinibu a quercetinu, mohou být klíčová při léčbě dlouhodobých následků virových plicních onemocnění. Pokud tento přístup dokáže odstranit trvalé poškození plic, lidé trpící emfyzémem, IPF a CHOPN by mohli dýchat mnohem snadněji.