Agregace proteinů v mozku: Klíčový faktor stárnutí a neurodegenerace?
Většina diskusí o agregaci proteinů se zaměřuje na několik málo proteinů, které se mohou nadměrně agregovat a tvořit pevné usazeniny s přidruženou toxickou biochemií, jako jsou amyloid-β, α-synuklein, tau protein a podobně. Mnoho proteinů se však může agregovat v mnohem menší míře, zejména když jsou narušeny normální procesy kontroly kvality a odstraňování. Je tato rozsáhlá agregace stovek specifických proteinů v buňkách ve stárnoucích tkáních dostatečně významným příspěvkem k dysfunkci, aby stálo za to ji řešit odděleně od základních změn v prostředí a epigenetické regulaci genové exprese, které tento problém způsobují? To je zajímavá otázka.
Ztráta údržby neuronálního proteomu související s věkem a akumulace proteinových agregátů
Neurodegenerativní onemocnění postihují globálně jednoho z 12 lidí a zůstávají nevyléčitelná. Ústředním prvkem jejich patogeneze je ztráta údržby neuronálních proteinů a akumulace proteinových agregátů se stárnutím. Vědci vyvinuli bioortogonální nástroje, které jim umožnily označit nově syntetizovaný neuronální proteom a studovat jeho obrat se stárnutím, jeho náchylnost k agregaci a jeho interakci s mikrogliemi.
Vědci zjistili, že neuronální proteiny se u myší ve věku 4 až 24 měsíců degradovaly v průměru dvakrát pomaleji, přičemž individuální stabilita proteinů se lišila mezi jednotlivými oblastmi mozku. Dále popsali stárnoucí neuronální „agregom“ zahrnující 574 proteinů, z nichž téměř 30 % vykazovalo sníženou degradaci. Agregom zahrnuje jak dobře známé proteiny spojené s onemocněními, tak i množství proteinů, které dosud nebyly spojovány s neurodegenerací. Překvapivě zjistili, že 274 neuronálních proteinů se hromadilo v mikrogliích, přičemž 65 % z nich také vykazovalo sníženou degradaci a/nebo agregaci s věkem. Mezi těmito proteiny byly vysoce obohaceny synaptické proteiny, což naznačuje kaskádu událostí vycházející z narušeného obratu synaptických proteinů a agregace až po odstranění těchto proteinů, pravděpodobně pohlcováním synapsí mikrogliemi.
Tato zjištění odhalují dramatickou ztrátu údržby neuronálního proteomu se stárnutím, což by mohlo být příčinou s věkem související ztráty synapsí a poklesu kognitivních funkcí.