Většina nádorových antigenů nepochází z mutací, což otevírá nové možnosti léčby
Vědci zjistili, že pouze asi 1 % nádorových antigenů, které imunitní systém může rozpoznat, pochází z onkogenních mutací. Zbývajících 99 %, které byly dříve přehlíženy, mohou představovat mnohem lepší cíle pro léčbu rakoviny.
Zaměření na mutace a jeho limity
Rakovina vzniká v důsledku mutací, které vedou k abnormálnímu chování buněk. Nádorové buňky na svém povrchu obvykle prezentují specifické peptidy (antigeny), které imunitní systém dokáže detekovat a napadnout. Cílení na tyto zmutované nádorově specifické antigeny (mTSA) se stalo základem mnoha experimentálních léčebných postupů, zejména protinádorových vakcín.
Problémem však je, že mutace jsou často specifické pro každého jednotlivého pacienta. To znamená, že vakcíny musí být vytvářeny na míru, což je proces zdlouhavý a extrémně nákladný. Navzdory veškerému úsilí navíc vakcíny cílící na mTSA často nepřinášejí očekávané výsledky.
Hledání toho, co je skutečně přítomno
Díky novým technikám je nyní snazší zkoumat antigeny, které jsou skutečně přítomny na povrchu nádorových buněk, místo spoléhání se na predikce. V nové studii publikované v časopise Nature Cancer vědci z Institutu pro výzkum imunologie a rakoviny (IRIC) na Univerzitě v Montrealu analyzovali nádorové antigeny z více než 500 vzorků melanomu a 90 vzorků rakoviny plic a dospěli k překvapivým závěrům.
Zjistili, že pouze přibližně 1 % nádorových antigenů pochází z mutací. Zbylých 99 % bylo odvozeno z nemutovaných částí genomu, často ze sekvencí, které jsou ve zdravých tkáních normálně neaktivní.
Tyto nemutované antigeny byly rozděleny do tří skupin:
- Aberantně exprimované nádorově specifické antigeny (aeTSA): Peptidy z nemutovaných oblastí genomu, které jsou ve zdravých tkáních „tiché“, ale v rakovinných buňkách se aktivují. Jejich původ je často v oblastech, které běžně nekódují proteiny, jako jsou introny nebo mezigenové oblasti.
- Nádorově asociované antigeny (TAA): Nemutované proteiny, které jsou v nádorech nadměrně produkovány, ale v menší míře se nacházejí i ve zdravých tkáních.
- Liniově specifické antigeny (LSA): Proteiny typické pro tkáň, ze které rakovina původně vzešla (například markery melanocytů u melanomu).
Výzkumníci zjistili, že zmutované antigeny jsou vzácné, protože mnoho mutací se vůbec nepřepíše do RNA, a tudíž se z nich nevytvoří protein, který by imunitní systém mohl vidět. Naopak mnohé z aeTSA jsou efektivně prezentovány na povrchu buněk a mohou vyvolat silnou imunitní odpověď. Studie ukázala, že imunitní buňky zdravých dárců dokážou rozpoznat a zničit rakovinné buňky prezentující tyto antigeny.
Klíčovým zjištěním je, že tyto aeTSA byly často sdíleny mezi různými pacienty, na rozdíl od unikátních mutovaných antigenů. To by mohlo umožnit vývoj univerzálních, „předpřipravených“ protinádorových vakcín nebo T-buněčných terapií.
Potvrzení z další studie
Téměř současně publikovaná studie v časopise Science tyto poznatky potvrzuje. Ukázala, že většina antigenů prezentovaných u lidské rakoviny slinivky břišní také nepochází z mutací, ale z tzv. nekanonických zdrojů. Stejně jako v první studii vědci zjistili, že tyto aberantně exprimované peptidy mohou vyvolat silnou odpověď T-buněk a sloužit jako účinné cíle pro imunoterapii.
Některé z těchto peptidů byly opět sdíleny mezi více pacienty, což otevírá dveře pro vývoj univerzálních léčebných postupů i pro rakovinu slinivky, která patří k nejhůře léčitelným nádorům.
Závěrem obou studií je, že ačkoli mutace často stojí na počátku vzniku rakoviny, neznamená to, že zmutované proteiny jsou po etablování nádoru relevantními imunitními cíli. Lepšími cíli pro imunoterapie se zdají být jiné aberantní proteiny, které nejsou odvozeny od počátečních mutací, ale jsou hojněji zastoupeny a jsou nezbytné pro udržení nádorového chování.