Genová terapie pro Alzheimerovu chorobu cílí na posílení ochrany mozkových buněk
Vědci zkoumají kompenzační přístup k léčbě neurodegenerace u Alzheimerovy choroby. Cílem takového přístupu není opravit samotné poškození, které nemoc způsobuje, ale posílit schopnost buněk fungovat i navzdory tomuto poškození. Tento typ léčby může nevyhnutelně pouze zpomalit postup onemocnění a není cestou k úplnému vyléčení. Přesto je úprava buněčného metabolismu za účelem zpomalení progrese nemoci v současnosti dominantním přístupem ve vývoji nových terapií.
Nová genová terapie a role proteinu Caveolin-1
Alzheimerova choroba je devastující neurodegenerativní onemocnění charakterizované postupnou ztrátou synapsí a poklesem kognitivních funkcí. Genová terapie, která posiluje vnitřní neuroprotektivní dráhy mozku, představuje slibnou strategii pro zmírnění neurodegenerace a prevenci další ztráty paměti.
Jedním z klíčových hráčů v těchto ochranných mechanismech je protein Caveolin-1 (Cav-1). Tento protein hraje důležitou roli ve struktuře buněčných membrán a reguluje řadu signálních drah podporujících růst a přežití buněk. Nová studie se zaměřila na genovou terapii (označenou jako SynCav1), která pomocí upraveného adeno-asociovaného viru (AAV9) dodává do mozkových buněk gen pro produkci Cav-1.
Testování terapie na myších s příznaky nemoci
Předchozí výzkum ukázal, že podání této terapie myším s Alzheimerovou chorobou před projevem příznaků zachovalo jejich kognitivní funkce. Nebylo však jasné, zda by terapie mohla být účinná i v pozdější, symptomatické fázi nemoci.
Současná studie proto zkoumala účinek podání terapie SynCav1 přímo do hipokampu (oblasti mozku klíčové pro paměť) u myší, které již vykazovaly příznaky Alzheimerovy choroby. K testování byly použity dva odlišné myší modely amyloidní patologie (PSAPP a APPKI).
Výsledky ukázaly, že podání terapie SynCav1 v symptomatickém věku u obou modelů konzistentně zachovalo paměť závislou na hipokampu.
Jak terapie funguje na molekulární úrovni?
Analýza genové exprese (transkriptomu) odhalila, že myši léčené terapií SynCav1 měly podobný profil genové aktivity jako zdravé myši stejného věku. Konkrétně došlo k potlačení drah spojených s neurodegenerací a naopak k posílení drah souvisejících se synaptickou a kognitivní funkcí.
Experimenty na buněčných kulturách ukázaly, že buňky s dodaným genem pro Cav-1 vykazovaly zvýšenou expresi proteinů p-CaMKII a p-CREB, což naznačuje, že SynCav1 může chránit centrální nervový systém posílením neuronální a synaptické aktivity.
Vědci dále identifikovali neuroprotektivní protein závislý na aktivitě (ADNP) jako potenciálního klíčového prostředníka ochranných účinků terapie. Ukázalo se, že terapie SynCav1 chrání v buněčné membráně receptor PAC1R, který je známým regulátorem exprese právě proteinu ADNP.
Tato zjištění dohromady zdůrazňují, že genová terapie SynCav1 je jedinečným a slibným kandidátem pro léčbu Alzheimerovy choroby, který je schopen chránit kognitivní funkce i při podání v pokročilejší fázi onemocnění.