Co se můžeme naučit od stoletých: Komplexní pohled na dlouhověkost a zdravé stárnutí
Během posledních 20 let bylo nashromážděno obrovské množství dat týkajících se genetiky, epigenetiky, transkriptomiky, proteomiky a mnoha dalších aspektů metabolismu dlouhověkých jedinců. Pokud jde o genetické varianty spojené s dlouhověkostí, bylo nalezeno jen velmi málo robustních zjištění. Prakticky každá studie sice přináší nové asociace, ale téměř všechny z nich se nepodaří replikovat v dalších populacích. Těch několik málo genetických asociací s dlouhověkostí, které se udrží napříč více studijními populacemi a zdají se být jinak robustní, mají jen malý dopad.
Metabolismus a imunitní funkce jsou však možná zajímavější. Dlouhověcí jedinci jsou dlouhověcí z velké části proto, že mají méně poškozený a funkčnější metabolismus a imunitní systém. Jinak by už byli mrtví. Není jasné, zda bohatství dat poukazujících na tuto méně ovlivněnou funkci metabolismu a imunitního systému nakonec poskytne nové, užitečné odpovědi na otázku, proč někteří lidé dosahují tohoto výsledku, zatímco jiní ne.
Životní styl je samozřejmě důležitý, ale i mezi jedinci s podobně zdravým životním stylem existuje značná variace ve výsledcích. Je možné, že tato variace je způsobena tisíci individuálně drobných příspěvků, které se sčítají do odlišného celkového efektu pro každého člověka. V takovém případě bychom v biochemii dlouhověkých jedinců nalezli jen málo užitečného pro vývoj terapií ke zpomalení stárnutí.
Faktory ovlivňující zdravé stárnutí u dlouhověkých jedinců
Dlouhověcí jedinci (LLIs), definovaní jako osoby, které přežívají déle než 90 let, vykazují odlišné charakteristiky, jako je snížená morbidita (nemocnost), opožděný nástup chronických onemocnění a zachovalé fyziologické funkce. Klíčové jaderné genomové varianty zahrnují APOE ε2 (ochranná proti kardiovaskulárním onemocněním a Alzheimerově chorobě), FOXO3A (spojená s odolností vůči oxidačnímu stresu a opravě DNA) a SIRT6 (zapojená do udržování genomu). Mitochondriální haploskupiny jako J a D jsou spojeny se sníženým oxidačním stresem, zatímco geny pro udržování telomer (hTERT, TERC) zajišťují stabilitu chromozomů. Nicméně, celogenomové asociační studie (GWAS) zdůrazňují APOE a FOXO3A jako nejkonzistentněji propojené geny napříč populacemi, což podtrhuje jejich klíčové role.
Epigenetické mechanismy propojují genetiku a prostředí. Vzorce methylace DNA u LLIs ukazují zpožděnou ztrátu methylace související s věkem, zejména v heterochromatinových oblastech, což může stabilizovat integritu genomu. Nekódující RNA, jako jsou miR-363* a lncRNA THBS1-IT1/THBS1-AS1, regulují buněčnou senescenci a genovou expresi, přispívající ke zdravému stárnutí. Tyto epigenetické signatury korelují s mladším biologickým věkem a sníženým rizikem onemocnění u LLIs a jejich potomků.
Metabolické profily u LLIs jsou charakterizovány příznivým metabolismem lipidů (nízký LDL cholesterol, vysoký HDL), sníženou inzulínovou rezistencí a zvýšenou antioxidační kapacitou. Endokrinní faktory, jako jsou nízké hladiny hormonů štítné žlázy a zachované pohlavní hormony (estradiol u žen, testosteron u mužů), hrají ochrannou roli.
Změny v imunitním systému u LLIs zahrnují snížený chronický zánět („inflammaging“) a zachovanou funkci imunitních buněk. Centenariáni vykazují nižší hladiny IL-6, vyšší TGF-β a IL-10 (protizánětlivé cytokiny) a udržovanou proliferaci T-buněk a aktivitu přirozených zabíječských buněk. Rovnováha mezi prozánětlivými Th17 buňkami a regulačními T-buňkami (Tregs) se posouvá směrem k protizánětlivým stavům, což přispívá k odolnosti vůči chorobám. Environmentální faktory a faktory životního stylu jsou stejně kritické. Střevní mikrobiota u LLIs se vyznačuje zvýšenou diverzitou a obohacením o zdraví prospěšné taxony, jako jsou Akkermansia muciniphila a Bifidobacterium, které zlepšují funkci střevní bariéry a produkují metabolity proti stárnutí.
Pochopení dlouhověkosti pro budoucí strategie
S rostoucí průměrnou délkou života se intenzivněji usiluje o rozluštění determinant lidské dlouhověkosti. Dlouhověcí jedinci, kteří překračují průměrnou délku života a zároveň oddalují nemoci související s věkem, slouží jako jedinečný model pro studium zdravého lidského stárnutí a dlouhověkosti. Dlouhověkost je komplexní fenotyp ovlivněný genetickými i negenetickými faktory. Tento přehledový článek se zabývá genetickými, epigenetickými, metabolickými, imunitními a environmentálními faktory, které tvoří základ fenoménu lidské dlouhověkosti, se zvláštním zaměřením na dlouhověké jedince, jako jsou stoleté osoby. Integrováním poznatků ze studií lidské dlouhověkosti tento přehled zdůrazňuje rozmanitou škálu faktorů ovlivňujících dlouhověkost, od genetických polymorfismů a epigenetických modifikací po dopady stravy a fyzické aktivity. S prodlužující se délkou života je pochopení těchto faktorů klíčové pro vývoj strategií, které podporují zdravější a delší život.
Odkaz na původní studii: https://doi.org/10.1007/s11684-024-1120-4