Regulace kmenových buněk a stárnutí varlat: Pohled z octomilek
Nedávný článek naznačil, že narušená ketogeneze Leydigových buněk přispívá k funkčnímu poklesu varlat u myší souvisejícímu s věkem. Dnešní volně dostupný preprint však nabízí jiný pohled na tento funkční pokles, tentokrát u octomilek, nikoliv u savčích druhů. Namísto aspektů buněčného metabolismu se autoři zaměřují na geny, které regulují kvalitu kmenových buněk zárodečné linie ve varlatech. Tyto buňky ovlivňují funkci tkání více způsoby, než jen produkcí dceřiných buněk; jejich signalizace je také důležitá.
Populace kmenových buněk ztrácejí s věkem funkci několika podobnými způsoby, i když se každá populace v konkrétních mechanismech významně liší. Kmenové buňky mohou být negativně ovlivněny signálním prostředím, jelikož se v podpůrných buňkách jejich kmenové buněčné niky hromadí poškození související s věkem. Kmenové buňky se mohou stát méně aktivními, přičemž si v zásadě stále zachovávají svou funkci. Velikost populace se může snížit. Mutagenní poškození může vytvářet kmenové buňky, které produkují poškozené dceřiné buňky. A tak dále. V tomto případě mohou změny v genové expresi, ke kterým dochází s věkem a které jsou pravděpodobně způsobeny změnami v podpůrných buňkách, vést k nefunkčním kmenovým buňkám, které se snadněji replikují a předčí své funkčnější protějšky. Obnovení exprese cílových genů může tento problém zvrátit a obnovit ztracenou funkci varlat.
Stárnutí varlat a kompetice spermatogoniálních kmenových buněk
Dospělé orgány spoléhají na tkáňové kmenové buňky pro celoživotní údržbu. Tyto kmenové buňky obvykle sídlí ve specializovaných mikroprostředích zvaných niky, které poskytují signály krátkého dosahu nezbytné pro zachování „kmenovosti“ (stemness). Nicméně, s věkem organismů funkce niky klesá, což vede ke změnám v sekreci rozpustných faktorů a v biofyzikálních vlastnostech mikroprostředí. Věkem podmíněný pokles funkce niky snižuje jak aktivitu kmenových buněk, tak celkový počet kmenových buněk, což vede k orgánové dysfunkci související s věkem. U lidí je pokles plodnosti u starších mužů částečně způsoben dysfunkcí Sertoliho a Leydigových buněk – klíčových složek niky spermatogoniálních kmenových buněk (SSC).
Kompetice mezi dospělými kmenovými buňkami často probíhá se stárnutím a je výsledkem vnějších a vnitřních událostí. Stárnutím změněné mikroprostředí může vyvíjet různé selektivní síly na rezidentní kmenové buňky a kmenové buňky mohou utrpět věkem podmíněné mutace, které by mohly udělit selekční výhodu. Kompetice kmenových buněk je zapojena do řady lidských patologií. V mužské zárodečné linii vznikají poruchy otcovského věku (paternal age effect, PAE) z de novo mutací ve stárnoucích SSC, které udělují růstovou nebo konkurenční výhodu, což vede ke klonální expanzi a zvýšenému podílu mutantních buněk v semenotvorných kanálcích. Tyto „sobecké“ mutace představují vážná rizika pro potomstvo. Navzdory jejich klinickému významu jsou in vivo modely pro PAE omezené a fenomén kompetice kmenových buněk v zárodečné linii zůstává nedostatečně prozkoumán.
Regulační osa Hairless-Imp-Chinmo
Pomocí varlat octomilek (Drosophila) jsme identifikovali regulační osu, ve které věkem podmíněný pokles signálů niky (kostní morfogenetické proteiny, BMPs) vede k upregulaci korepresoru Hairless, který snižuje expresi RNA-vazebného proteinu Imp ve starých kmenových buňkách zárodečné linie (GSC). Snížený Imp způsobuje ztrátu Chinmo, klíčového faktoru stárnutí a kompetice GSC. Snížený Chinmo způsobuje ektopickou sekreci Perlecanu, který se hromadí v luminu varlat a způsobuje ztrátu GSC. Stárnutí varlat je zvráceno zvýšením BMPs v nice, nebo nadměrnou expresí Imp nebo deplecí Hairless v GSC. Navíc GSC klony se sníženým Imp nebo zvýšeným Hairless jsou konkurenceschopnější, vytlačují divoké sousedy a monopolizují niku. Tímto způsobem BMPs regulují stárnutí testikulární niky prostřednictvím osy Hairless-Imp-Chinmo a „vítězné“ GSC zneužívají tyto mechanismy stárnutí.
Tato studie nazvaná „Age-related declines in niche self-renewal factors controls testis aging and spermatogonial stem cell competition through Hairless, Imp, and Chinmo“ je k dispozici na https://doi.org/10.1101/2025.05.01.651651.